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"多、快、好"开展临床试验的几点措施 | NEJM循证

试验参与者常由于经济、通等原因无法到研究中心接受随访,失访是临床研究面临的一项重要挑战。ACTIV-4b试验的研究者采取一系列措施,不仅取得低失访、高依从,而且研究结果得以快速发表。


ACTIV-4b试验研究者去年底在《NEJM循证》(NEJM Evidence)撰文介绍了他们如何运用创新方法,解决其在试验中面临的三项挑战:开展远程试验,符合监管要求,招募背景多样的参与者

引言


2020年5月,在预防和治疗SARS-CoV-2感染的疫苗、单克隆抗体或奈玛特韦/利托那韦出现之前,我们与美国国立心肺血液研究所(NHLBI)团队讨论了如何减少门诊有症状Covid-19患者的血栓并发症。因为门诊Covid-19患者必须居家隔离,因此我们平常的临床试验方法根本行不通。这驱使我们探索新的临床试验方法。

各项工作的进展速度很快,从第一次NHLBI讨论到论文发表只用了16个月,比疫情前的随机对照试验快了好几年。该试验是NHLBI主导的ACTIV(加速Covid-19疗法和疫苗研发)项目的一部分。我们的ACTIV-4b门诊患者血栓预防试验(在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04498273)是一项与参与者接触很少的随机、双盲、安慰剂对照试验,旨在评估45天阿司匹林治疗或两种剂量阿哌沙班治疗可否减少近期感染的门诊有症状患者的血栓并发症。本试验的患者纳入期为2020年9月至2021年6月。

我们必须设计新策略、运用现有技术和基础设施、在没有中间人(intermediary)处方的情况下将药物直接送到参与者家中、利用创新的监管方法,并使用集中的直接联系方法,从而在疫情的种种限制下实现高水平的参与者随访和终点确认。帮助ACTIV-4b研究取得成功的策略可能也适用于疫情以外的情况,进而帮助研究者更顺利地推进未来试验。我们在本文中讨论了以下三项挑战的应对方法:(1)如何建立开展远程试验所需的基础设施和合作伙伴关系,(2)如何达到监管要求,以及(3)如何努力招募来自不同人群的参与者。


远程试验的基础架构


运作结构
本试验由三个学术中心合作开展。匹兹堡大学负责数据收集和管理,包括试验的生物统计师、统计学分析团队和医学监查员。伊利诺伊大学芝加哥分校与本试验主导者合作设计并应用中心辐射式呼叫中心模型,呼叫中心有会讲英语和西班牙语的员工,其中包括临床抗凝药师。布莱根和妇女医院负责协调研究药物的发送和返还,并协助参与者观察工作,该医院临床抗凝部门的临床抗凝药师提供24小时紧急呼叫服务,并且必要时可为参与者揭盲。

公私合作伙伴关系至关重要。本试验主席(P.M.R.)与百时美施贵宝-辉瑞联盟高层领导的第一次通话发生在商店停车场。由于电话打到手机没电,他买了个充电器,插入商店电源插座,这样才完成了通话。该联盟捐赠了试验所需的全部研究药物,包括阿司匹林、阿哌沙班和安慰剂,并在最初讨论后的8周内交付了贴有标签的药物。

参与者招募和纳入途径
我们制作了一个动画视频,向潜在参与者介绍本试验的概念。我们运用了多种策略来招募参与者。最初,ACTIV-4b采用相对传统的模式,即由各研究中心确定潜在参与者,获取知情同意,并随机分配其接受治疗,但后续各项工作(包括药物发送、参与者联系和随访)都是集中进行。

随着疫情发展,我们制定了旨在增加招募和纳入人数的新策略。我们与CVS Health集团及其居家医疗服务和实验室附属机构合作。对于在CVS检测点检测出Covid-19阳性,并且根据CVS在标准评估中获取的信息(如年龄、身体状况),符合ACTIV-4b试验基本纳入标准的患者,CVS打电话告知其检测结果时会询问对方是否有兴趣参与试验。

如果对方表示感兴趣,CVS工作人员会将电话转给我们的研究人员,由他们进一步评估是否符合纳入标准、讨论试验细节并获得知情同意。之后安排人员上门采集血液样本。这种途径要求研究人员在电话中向刚得知自己患Covid-19的潜在参与者迅速推介此项研究。许多有兴趣参与试验的人说,他们希望为进一步了解Covid-19做出贡献。

此外还有第三种途径,即研究人员可从其机构检出的Covid-19患者名单中确定并联系患者。之后,研究人员获取知情同意,并通过Exam One公司安排人员上门采集实验室检查所需样本。

我们与CVS Health和Exam One通力合作,制定了这些招募策略。我们讨论过放弃对实验室指标的要求,但两个因素阻止我们这样做:(1)我们需要知晓实验室指标变化对结局的影响,(2)我们需要确保参与者安全,因为试验中有一个组包含了治疗剂量的抗凝剂。

上述过程并非一帆风顺。研究方案要求随机分组后72小时内启动治疗,然而,协调上门采样所耗费的时间和分析前实验室样本出错等情况,常导致未获得或延迟获得实验室结果,进而导致一些其他方面符合纳入标准的患者未能参与试验。

试验开始时,我们惊讶于为Covid-19患者安排方便的上门采样时间是多么困难。有时候参与者会取消预约,也有时候我们上门采样人员会生病,当然也就不得不取消预约。此外,项目的开展经历了一个学习曲线:上门采样人员是在执行新任务,最初几次的血液样本常出现问题(例如采集到了错误地采样管内、将样本错误地放在了冰上以及其他分析前的问题),或者出现抄录错误(例如参与者姓名和编号或者研究者姓名错误)。因此,我们修改了工作流程,并进行了更详细培训。

我们有时需要提出创造性的解决方案。例如,一名在SARS-CoV-2检测结果呈阳性后第8天被纳入试验的参与者在医院工作。他最初的上门实验室检查结果不完整,但他已按照研究方案开始接受试验药物。参与者在第11天回到工作岗位,本试验的主要研究者(J.M.C.)在其医院为他安排了必要的实验室检查。检查结果在纳入标准要求的时间范围内返回,参与者可继续参与研究。

还有一名参与者已返回工作岗位,因此在预定的上门采样时间不在家。法规禁止在工作场所抽血,参与者也没有回家所需的交通工具,因此一名研究人员穿戴适当的个人防护设备,驱车20英里接上参与者,将其带回仅5分钟车程的家中。为了尽量留住更多参与者,我们修改了研究方案,允许在采集血样后、实验室结果返回前开始使用研究药物。我们告知参与者,如果检查结果没有在72小时内出来或不符合纳入标准,则停止用药。尽管做了这些修改,我们仍然因无法达到时间要求而错失了一些潜在参与者。

通过这些招募途径,我们随机分配了657名患者,每种途径的成功率不同。在已知纳入地点的81%参与者中,43%来自急诊科或紧急医疗机构的传统门诊,43%来自医疗机构的Covid-19患者名单,而14%来自CVS Health或Exam One模式。

使用标准化电子知情同意书
本试验的每个招募途径都采用了电子版知情同意程序。参与者使用网站链接,通过电子邮件、短信或二维码接收试验信息。如果感兴趣,参与者可观看一段7分钟视频,主要研究者在视频中介绍了试验相关信息,以便参与者做出知情决定。图1是该视频截图,图中是分组情况和参与者将收到的药瓶。该视频将各研究中心的知情同意程序标准化,消除了在介绍试验利弊方面存在的差异。虽然电子版知情同意书在疫情之前很少使用,但许多机构同意将其纳入疫情中的紧急授权项目。使用视频介绍相关信息使不同专业背景的临床医生可以担任共同研究者。

图1. ACTIV-4b研究药瓶和标签


直接发送设盲研究药物
随机分组会启动相关程序,我们之后将研究药物直接从集中地点连夜发送到参与者家中,因此无需各研究中心的药房参与此项工作(也就不会产生启动成本)。通过电子追踪系统,研究人员可以知晓药物何时送抵,并且打电话给参与者,确定治疗开始日期,并自动向参与者发送第二个视频链接,视频进一步解释该试验,并详细说明如何用药。图2是该视频截图,图中显示了发送给参与者的包裹中提供的研究信息。

图2. 发送给参与者的包裹中提供的ACTIV-4b研究信息


应用集中式系统直接采集数据
我们开发了用于电子版知情同意书和数据采集的工具。作为安全性随访的一部分,我们通过结构化调查方式,每周、第45天及30天后评估终点和出血事件。为了接受调查,75%参与者选择的联络方式为短信或电子邮件,25%选择接收研究人员电话。

REDCap(版本10.9.4)平台用于直接从参与者处收集基线信息。来自REDCap的数据之后被导入基于网络的电子数据采集临床试验管理程序。各研究中心工作人员直接输入基线访视信息,如实验室数值,而中央工作人员直接输入每次电话联络时获取的信息。

为了方便参与者自行报告相关情况,数据采集范围仅限于确定疗效和安全性结局所需的基本信息。一些参与者在晚上直接拨打本研究的紧急联系电话,讨论新发出血事件;他们通常被告知停用研究药物,药师会在第二天与其联络。回复电话的药师遇到了各种各样的事件,从切菜时割伤手指到咯血、直肠出血和月经过多。

一个让我们特别为难的电话是一位女士打来的,她丈夫在她参与试验后不久死于肺栓塞。她想知道自己被分配接受哪种研究药物,并自愿服用阿哌沙班。在我们解释无法以非随机方式分配治疗药物后,她拒绝继续参与研究,并且请其初级保健医生开出抗凝剂。

在将患者报告的事件标注为可能的终点事件方面,我们设置了较低阈值,达到该阈值后由中央医学监查协调员的收集源文件。医学监查员获得所需信息之后,对事件进行分类。如果发生主要终点、安全性终点或不良事件,他们会将相关信息发送给负责裁定事件和/或向监管机构报告的人员。

我们最初担心依赖参与者自行报告事件会导致漏报;但我们建立了与参与者定期联系并收集所需数据的机制。在657名随机分组的参与者中,只有两人失访。ACTIV-4b研究中的出血率与同期类似药物试验中的出血率相当,这支持本研究中自行报告数据的准确性。治疗依从率为83%,与疫情前传统随机试验中的数据相当。


监管方面挑战


美国多个联邦机构合作支持ACTIV项目下的试验。美国食品药品管理局在ACTIV-4b中发挥了关键监管作用。更改电子版知情同意书、远程病例报告记录表和向参与者分发药物都需要讨论门诊试验的合规性,其中一些项目根据疫情期间的紧急法规进行了临时修订。

然而,一些行政程序仍以疫情前的速度推进,包括政府机构、合同研究组织、供应商和研究中心之间的合同谈判。虽然NHLBI将不同网络连接成网,但每个研究中心仍需要各自进行合同谈判,尽管它们承担的试验风险相同。中央机构审查委员会在一些项目上行动迅速,但并非所有项目都如此,有许多研究中心的机构审查委员会需要特定语言来满足当地要求。这两个因素导致研究中心的启动速度缓慢。有52个研究中心纳入了至少一名参与者,但启动一个研究中心却需要大约3个月时间,这一情况令人感到挫败,因为我们眼看着Covid-19达到高峰又消退,却未能在这些热点地区及时启动研究中心。


多样性和公平


疫情进一步凸显出临床试验参与者需要多样化,因为试验中人数偏少的人群受疾病影响尤重,ACTIV-4b的研究结果也证实了这一点,该研究发现黑种人和西班牙语裔人群的结局较差。ACTIV-4b纳入了多样化人群,与美国2020年人口普查中的人群比例相似,28%的参与者为西班牙语裔,13%为黑种人。但参与ACTIV-4b研究还需要克服地理、年龄和社会经济地位等方面的障碍。

本试验为帮助参与者克服障碍做出了各种努力,包括为手机网络和互联网覆盖有限地区的参与者,以及没有智能手机和电子邮件的参与者提供纸质知情同意书。但邮寄纸质同意书耗时较长,违反了获得Covid-19阳性检测结果后尽快随机分组这一要求。另一个我们最初没有意识到状况是难以将药物送到每名参与者的住所。而这一情况对老年和社会经济地位低下参与者的影响尤大。

本试验随机分配的参与者中位年龄为54岁(四分位距,46~59岁)。年龄和对技术熟悉程度可能阻碍了一些人参与研究。主要研究者与一名研究开始2周后停止接受随访的66岁参与者交谈。他说在研究初期,他女儿会在下班后为他在手机上输入信息,但她无法坚持这样做。

一个我们未预料的的重要障碍是制作西班牙语文件所需的时间。提供给参与者的所有材料都要由经过认证的翻译人员进行翻译,这项工作需要投入时间。而每份翻译文件都要由中央和地方机构审查委员会重新审核。准备好英语和西班牙语文件的时间相隔数周,这导致Covid-19病例激增地区的西班牙语裔人群无法纳入试验,我们应在这一领域投入资源,改善研究的基础设施。


结论


最终,我们回答了设计试验时要回答的基本问题:对发生急性感染的有症状门诊患者,使用抗血栓药进行早期干预可否减少与SARS-CoV-2感染相关的大血管和微血管血栓形成?ACTIV-4b研究结果表明,对于大多数门诊患者而言,答案是否定的。

在我们设计ACTIV-4b时,门诊急性感染患者发生血栓和进展为重症Covid-19的真实风险未知。我们比预期时间提早结束了试验,参与者人数也比计划的少,因为我们发现主要结局(由有症状深静脉血栓、肺栓塞、动脉血栓栓塞、心肌梗死、缺血性卒中、心血管或肺部事件住院及全因死亡构成的复合结局)发生率低于预期。在启动治疗的558名参与者中,只发生3起经过裁定的事件。在45天治疗期间,事件平均分布在安慰剂组、阿司匹林组及预防和治疗剂量的阿哌沙班组。2022年6月发表的另外两项对Covid-19门诊患者开展的多国试验获得类似结果。

ACTIV-4b试验之所以成功,是因为研究团队努力解决我们在疫情期间开展临床试验所遇到的挑战,并使创新和传统试验方法都顺利运行。非常感谢自愿参与试验,增进知识累积的患者。我们分享经验是希望帮助其他研究者在当前和未来试验中顺利推进这些工作。

参考文献

Connors JM, Brooks MM, Sciurba FC, et al. Outpatient randomized controlled trials in the Covid-19 era and beyond. NEJM Evid 2022; 1. DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDctcs2200149




本文由《NEJM医学前沿》编辑部负责翻译、编写或约稿。


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