我国全面实施临床试验机构备案制管理以来，开展临床试验研究的准入门槛降低，但我国已正式成为国际人用药品注册技术协调会（ICH）成员国，临床试验数据与国际互认对试验项目质量要求很高，这对临床试验机构办公室（简称机构办）的工作提出了更高的要求。机构办应建立一套有效、可行的质量管理体系，做好风险管理，并在临床试验过程中持续评估、控制试验相关风险，严格管理临床试验从设计到实施的过程，切实保障受试者安全和权益，保证试验数据科学可靠。随着备案制的实施，我院临床试验专业和主要研究者（PI）数量迅速增加，但各专业开展临床试验的经验和水平不同，实施试验项目的质量参差不齐，机构办的临床试验质量管理工作面临前所未有的压力，以机构质控员为主要力量进行试验项目质控检查的模式已不能满足我院临床试验发展需求。面对临床试验质量管理的巨大挑战，机构办分析既往试验项目易出问题的操作环节，基于 2020 年 7 月 1 日正式实施的《药物临床试验质量管理规范》(GCP)，改良我院临床试验质量管理模式，以期提高临床试验质量管理效率，保证试验过程依从方案和 GCP，确保我院临床试验数据真实、准确、可靠。现阐述我院创新的临床试验质量管理举措，探索临床试验质量管理方法的改进，希望能为其他临床试验机构提供参考。1 三级质控 为全面管理临床试验实施质量，临床试验机构常采用的三级质控，如试验专业、机构办和机构办主任质控，研究者团队、试验专业和机构办质控，申办者、试验专业和机构办质控，试验专业质控员、专业负责人及机构办质控等[2]。我院三级质控为试验专业质控员、机构办和机构办主任质控，在实践过程中存在一些问题：专业质控员投入项目质控的时间和精力不足或有其他顾虑，其质控流于形式，不能发挥检查试验项目质量的作用；机构办质控人员有限，随着试验项目数量增加，无法保证充足的精力投入到每个项目质控工作中；机构办主任事务繁忙，无足够时间对每个项目进行全面的质量检查。随着医院临床试验专业和项目数量的增加，改进质量管理模式迫在眉睫。2 二级质控 二级质控指机构办质控加试验专业质控，或机构办质控加申办者/合同研究组织（CRO）质控的模式，我院既往采用后者。在临床试验全过程中预防、发现并解决试验过程中的各类问题，将试验项目的质量隐患扼杀于萌芽，是机构办与申办者质量管理的共同目标。申办者对试验过程进行监查和稽查，机构办对临床试验项目实施各阶段进行质控检查。在实践中我院机构办尝试将试验前期质控置至入组前（如立项、启动准备及启动过程），并将发现的问题和潜在的风险汇总，反馈至研究者；试验过程中对项目在研资料和实施现场进行检查；试验入组后期至归档前对试验资料进行全面质控。此模式能从项目准备、立项、实施过程、归档文件等对试验项目全过程进行严密的质量监控，了解各项目存在的问题，尤其对首次承接临床试验项目的研究者团队、专业质控员有益，有助于建立高质量的研究团队。但是该模式运行面临两方面困难，一是监查员更换频繁、监查水平参差不齐，不能实现每个项目都实施稽查，申办者/CRO 不能及时发现问题或将问题反馈至机构质控部门；另一方面，随着临床试验项目数量快速增长，机构办质控人员不能保质保量地完成每个项目质控工作，不能投入足够的时间和精力完善质量管理体系建设工作。既往研究也指出临床试验临床实施和管理多存在较多问题，提示既往三级质控或二级质控的质量管理模式均有待改进。改进质量管理体系 我院临床试验项目及研究者数量均在快速增长，信息化建设尚未能满足中心化监查和中心化质控的要求，目前的质量管理模式已不能满足临床试验质量管理的实践需 求。为提高临床试验质量管理效率、保证临床试验项目质量，我院机构办对临床试验质量管理体系进行了创新改进，同时持续推进临床试验管理信息化建设工作。创新的临床试验管理模式基于已发现的临床试验临床实施部分存在的主要问题，以合同签署、资料保存、药物管理、试验过程监督、遗传资源管理、与辅助科室和伦理委员会沟通协调等为抓手，加强研究者及临床研究协调员（CRC）培训，加强与试验相关方的协作，加强制度及标准操作规程（SOP）体系建设，注重临床试验的全过程管理，以保证我院临床试验实施质量。1 明确质量管理规划 质量管理贯穿着临床试验的始终，质量管理体系是全面质量管理的依据，能够帮助组织在复杂环境中管理、提高质量和提升效率[3]。质量管理包含质量保证(quality assurance，QA)和质量控制(quality control，QC)，前者指在临床试验管理中建立的系统性、有计划的措施，以保证临床试验实施全过程均遵守试验方案、相关法律法规和规范、保障受试者权益和安全；后者指在质量保证系统中，为确保临床试验相关活动符合质量要求而实施的技术、活动[4]。我院机构办指定专人负责试验机构临床试验质量保证体系建设，组建一支专业的机构办质控员队伍负责试验项目质控，并在管理过程中整合研究者团队、申办者、合同研究组织（CRO）、现场管理组织（SMO）质量管理资源，共同保证临床试验的质量。2 明确试验参与方质量管理责任 临床试验实施是由监督管理部门、临床试验机构、申办者、CRO、SMO 等共同参与、各司其责、层层监督的过程。2.1 申办者/CRO 申办者负责发起、管理临床试验并提供经费保障，是临床试验的主要受益人和最终责任人，需建立申办者质量管理体系，基于风险实施项目质量管理。试验准备阶段应评估临床试验机构参与试验的优势和风险，制定风险防范措施及解决预案，评估主要研究者及其研究团队组成及能力是否满足试验实施需求，收集目标疾病领域相关知识并对研究者进行培训。临床试验启动后，保证临床试验用物资供应，及时回收试验药物；提供财务支持，保证受试者治疗及补偿、研究者参与试验的报酬及时兑付；建立高效的试验沟通渠道，及时解决试验操作中的问题，及时回复研究者的疑问、受试者特殊诉求等；建立项目监查和稽查计划，委派专业的监查和稽查人员开展质量检查活动。CRO 作为申办者委托实施临床试验的专业机构，应参照被委托的工作范围建立相应的质量管理制度、SOP，保证试验实施质量。2.2 研究团队 研究者是临床试验质量保证的核心及直接责任人，只有研究者具有必备的专业知识，熟悉临床试验项目资料和指导文件要求，投入足够的时间和精力，才能保证临床试验实施质量。试验专业负责人应注重研究者梯队建设，制定奖惩激励制度，激发研究者参与临床试验的积极性和责任心，创造沟通交流和培训机会，提高研究团队的 GCP 意识和试验实施水平，合理分配试验任务，保证研究切实履行实施临床试验和保护受试者的职责。在项目运行过程中，不同试验专业研究团队人员构成不同，部分 PI 在试验项目中亲自带领团队完成试验；部分 PI 注重把控全局，由执行研究者协调完成试验。无论采取何种方式带领研究团队，PI 均需要关注试验操作内容及工作量，授权足够数量有资质和经验的医生进行受试者筛选、医疗照顾、安全性事件关注和追踪、完成相关的试验记录，授权有足够资质的护理人员实施试验用药准备和给药、血样采集、受试者护理等操作，避免出现 PI 只承接项目、执行研究者随性实施或无研究者实施项目的情况。PI 还需注重临床试验的团队建设，如指定专人管理和报销试验经费，协调不同治疗组、不同专业之间受试者推荐通道，让更多可能符合试验方案要求的受试对象获知试验情况及参与试验的途径，为更多的患者提供参与试验的选择机会。2.3 机构办 机构办作为医院的临床试验管理部门，应建立和完善临床试验质量保证体系，确保立项合理、规范实施、有序结题[5]。持续改进临床试验服务体系，优化立项、伦理审查、安全性报告、结题等工作流程，缩短项目等待时间，实施试验项目质量检查，运用风险管理、戴明环（PDCA）等质量管理工具，对临床试验项目进行全过程的质量管理，保证临床试验实施过程严谨规范。注重激发研究者高质量实施临床试验的积极性，为研究者职称评定、科研绩效评价等提供帮助，以实现研究者被动接受机构办管理向研究者主动提高试验项目质量转变[6]。为确保全院临床试验项目质量管理质量和效率，机构办公室应设置专人负责质量保证工作，完善临床试验质量保证体系，维护和持续改善临床试验管理制度、SOP、工作手册和内部质控标准，监督临床试验质量控制实施情况，还应组建专职质控员队伍开展项目过程质控及有因质控，规范质控内容。2.4 SMO 目前 CRC 已然成为研究者开展临床试验的重要支撑力量，在临床试验中扮演不可或缺的角色[7]，为保证 CRC 协助研究者开展试验项目的质量，我院机构办对 SMO 施行优选和备选的合作形式，选择 510 家管理规范、稳定，能提供质量可靠、训练有素的 CRC 的 SMO公司作为优选的长期合作伙伴，由优选 SMO 公司根据项目提供 CRC 服务；未与本机构建立固定合作关系的其他驻地 SMO 公司，可根据项目开展一次性驻地 CRC 服务。机构办建立 CRC管理制度，并由专人负责 SMO 管理，参与驻地本机构 CRC 的招聘、培训、考核、质量管理等工作，并在试验进行过程中定期审核项目进展情况。3 临床试验实施质量控制 为了保证临床试验实施质量和机构办质量管理效率，我院机构办委派专人全程跟进临床试验关键环节，关注立项、人类遗传资源、启动准备、受试者保护、试验记录等环节的管理，由质控小组（具备医学、药学、护理学、统计学等专业背景）依据内部质量检查标准，对试验项目开展系统性检查，并及时与研究者沟通反馈问题并跟进整改情况。3.1.1 立项及伦理沟通质控 针对临床试验项目中存在的申办者资质不全、研究者资质不全、缺少监查员委托文件、缺少主要研究者签字文件、立项耗时太长等问题，机构办在公众号发布了简明扼要的服务手册、立项文件清单及要求、机构办分工及联系方式，并在公众号设置临床试验调研、立项咨询和审核等快速服务模块，由专人负责接洽。与伦理委员会积极沟通，优化临床试验立项流程和规范性，实施风险预警式立项审查，机构办由专人负责跟踪伦理审查并及时将信息传递至申办者，加强机构办与申办者、伦理委员会和研究者的沟通，大大提高好临床试验项目立项及伦理审查的效率和服务质量，最快在伦理会议后 1 个工作日即可获得伦理批件。3.1.2 药物质控 中心药房在临床试验中不但要确保试验用药品各环节管理规范，更要保证临床试验药物按照临床试验方案使用和保存[8]。临床试验机构制定了试验药物在中心药房储存管理的管理制度和 SOP，包含麻醉类药品、精神类药品特殊药品的管理，制定特殊情况药物管理应急预案。在药物日常管理方面，接收试验药物时仔细核对药品的名称、剂型、规格、数量、包装、标签、有效期、药检报告、运输过程的温度记录等，并按项目建立药物管理文档合理保存，按照规定温度及湿度进行保存；试验过程中，仔细核对处方后发放药物，回收剩余试验用药物和空包装，退还申办者或其指定的第三方，保证药品的接收、保存、发放、回收和返还环节符合要求，并详细、准确、及时地记录。在药物使用方面，药物管理员关注试验药物的使用过程是否遵照方案规范使用，在试验项目启动前确认试验药物管理相关表格，预估试验药物管理和使用的风险并反馈至项目组，组织必要的培训；试验过程中指导研究团队记录试验药物使用过程，关注试验用药依从性、药物归还情况，根据药物未按规定时间或数量发放等线索，对试验药物使用发起有因质控。药物管理员及时将药物管理和发现的问题与研究者及机构办质控员沟通，分析问题的原因，采取必要的纠正措施避免问题再次出现。3.1.3 生物样本质控 机构办指定遗传资源管理专员负责试验实施过程的遗传资源管理。临床试验开始前，遗传资源管理专员与项目组确认临床试验中合作方（申办者、CRO、第三方中心实验室、数据管理/统计方等）是否为外资单位，并配合进行遗传资源申报，确认获得批准后方可召开项目启动会[9]。试验结束前，遗传资源管理专员审核试验项目采集、转运的生物样本类型和数量、各合作方单位性质是否有变更，变更后的合作方涉及外资背景的项目是否重新备案等，审核通过后项目方可结题。机构办指定由护理专业背景人员组成的样本管理小组负责试验项目生物样本的管理，抽查本单位可进行的检验、检查项目是否所有样本的采集、检测、销毁均在本中心完成，需外送生物样本至第三方实验室的试验项目，若将样本存储在机构办提供的冰箱，则对操作人员进行离心机操作、冰箱使用、样本存储和转运等方面的培训，不定期检查生物样本采集、存储和转运情况；若将生物样本存储在试验专业，样本管理小组会抽查生物样本是否由项目组授权的、有资质的本院人员采集，是否由授权人员进行预处理、储存和转运，试验专业是否提供了合适的场地和设备，相关记录是否保存完整等。3.1.4 受试者关爱管理 机构办组织具有丰富临床试验经验和临床诊疗经验的医生作为受试者安全性管理专员，及时审核本院临床试验报告的受试者安全性事件，主要包括严重不良事件（SAE）和非预期严重不良反应。应关注 SAE 发生后研究者报告的及时性、受试者是否及时获得合理的医疗照顾、安全性事件记录是否规范、受试者补偿费用是否及时发放、相关记录是否规范等方面，保证受试者在参与试验过程中得到足够的安全性关注和权益保障。3.1.5 临床试验文档质控 临床试验文档包括试验项目一般资料（方案、研究者手册、资质文件等）、受试者筛选及随访记录（知情同意书、研究病历、检验检查报告等）、批准文件等。临床试验启动会召开前，CRC 与监查员需制定项目专用的研究病历模板、受试者访视内容清单，获得研究者认可后在试验过程中使用；试验过程中 CRC 需将试验项目所有资料归类整理，研究者对实施过程中的文档进行质量确认，机构办在对试验文档进行质控抽查；试验结束后，研究团队根据机构办制定的归档文件清单，将试验资料进行整理后移交档案管理员审核，通过审核后统一装订、编码后保存于我院临床试验专用档案室。临床试验项目资料保存、借阅等均由专人管理，查阅借阅实施预约、审核、登记制度，质控员不定期检查试验档案管理情况。3.1.6 临床试验经费质控 为保证试验经费按照试验合同/协议执行，机构办由专人组成财务管理小组，对试验项目实施过程中的经费进行核算，确保试验费用清算的准确性、及时性和规范性，确保及时清算受试者参与试验的检验检查费用、补偿费用，及时兑付研究者相关费用，保持研究者和受试者参与临床试验的积极性，同时加快试验项目结题进程。3.1.7 临床试验常规或有因质控 在试验项目召开启动会前，机构办质控员审核试验项目伦理委员会批准、合同签署、遗传资源批准、试验产品准备、人员分工、设备、试验物资、病历书写要点、启动会流程等准备情况，评估试验操作可能的风险，对试验项目实施启动质控，保证试验项目启动符合 GCP 要求。项目启动后，机构办制定临床试验项目质控检查标准和工作表格，组建由本院研究医生、研究护士、药物管理人员、文档管理人员、统计专业人员等构成的质控小组，小组成员根据项目进程、风险评估结果、方案偏离等因素，在试验开展的各个阶段发起项目进展质控或有因质控，形成规范的质控报告交予研究团队，机构办质控员跟进问题整改情况。触发质控检查主要的因素包括研究管理、研究者职责、受试者安全及权益保护等工作不到位，受试者依从性欠佳、研究进展、无法解释的或重要的方案偏离等[10]。3.2 有效利用试验参与方质量管理成果 申办者、CRO、SMO、临床试验机构同时参与到了临床试验实施过程中，在保证临床试验质量方面承担着重要角色。申办者及其委托的 CRO 应根据其质量管理体系要求开展监查和稽查活动，提供确保临床试验的实施、数据的产生、记录和报告的系统性保证；SMO 应协助研究者执行试验方案，委派驻地的 CRC 提供临床试验服务，在服务期间采取有效的质量管理措施保证其临床试验服务的质量；临床试验机构作为试验实施现场，是临床试验数据观察和采集的执行者，是保证临床试验数据真实可靠的源头。如何有效结合申办者、CRO、SMO 及研究机构的质量管理成果，是各临床试验机构面临的共 性问题。为了有效地融合临床试验各参与方的质量管理成果，提高发现和解决临床试验问题的效率，我院以临床试验机构办为中心，质控员收集申办者/CRO 合理化建议，汇聚监查及稽查发现、SMO 日常反馈和质控发现、机构办质控发现（药物、文档、生物样本、安全性事件、经费管理等）、方案偏离报告等，梳理试验项目存在的问题并及时反馈给研究团队，必要时对研究者及 CRC 进行专项培训，在项目中形成研究者-SMO-CRO/申办方-机构办-研究者的质 量管理协作模式，借此针对性开展项目及试验专业的质量改进，同时提高了机构办的质量管理效率。3.3 充分利用信息化便利，提高质量管理效率 应用基于风险的质量管理体系、充分利用电子信息系统进行项目管理和培训，有助于临床试验机构提升管理效率和保证试验实施质量。目前我院未实现临床试验管理全过程自动化，但已实现院内数据相互联通：完成临床试验相关检验检查、研究病历与医院信息系统的整合，研究医生可以在受试者日常就诊时同时开具试验相关免费医嘱和日常收费医嘱，在门诊和住院系统书写研究病历，为研究者和患者参与临床试验提供便利的同时，实现了临床试验记录的可溯源，保证了试验检验、检查费用计算的精确性，缩短了费用结算周期。购买了独立的项目管理办公平台，机构办及伦理委员会共享项目管理资料，大大提高了临床试验项目立项、进展跟踪以及与伦理委员会沟通的效率。利用专有的网络培训平台，配置多样化的临床试验课程并定期更新，充分利用研究者零碎时间，既满足研究者经过培训和考核获取培训证书的需求，也提供了丰富的临床研究学习资源，有效提高了临床试验培训效率。下一步将继续推进精细化、集生物样本管理、试验药物管理、安全性管理、临床试验项目进展管理等于一体的信息化建设，充分利用信息化系统提高临床试验的实施质量和管理效率。1 预防问题、发现和解决问题结合起来 改进后的质量管理模式更偏向于主动预防风险，在试验项目启动前对风险点及项目实施难点进行预测并制定风险解决措施，关键环节均设置质控人员，在试验过程中贯穿风险识别、评估与控制，避免重大临床试验问题的发生。临床试验各参与方的问题及时汇总到临床试验机构办，有利于集中力量解决质量问题，有利于质控员督促责任方根据问题采取恰当的整改措施并及时完成整改。质控员定期分析临床试验项目质量管理问题，分析问题产生的根本原因，收集试验各参与方的合理诉求，可持续优化管理制度、SOP 和工作流程，完善质量管理体系和培训体系，减少质量问题的发生，加强培训对实践的指导性；对于不能有效整改的项目及时报告给伦理委员会，必要时暂停项目开展，对于不能履行职责的人员暂不推荐再承接项目，促进临床试验质量持续改进[11]。2 充分发挥院内外人力资源优势，保证临床试验质量 借助临床试验申办者、CRO、SMO 质量管理力量，利用院内不同专业背景人才优势进行试验项目质控，不仅解决了机构办人员有限的困难，还能高质量完成全院临床试验质量管理。通过立项阶段及项目开展期与伦理委员会的密切联系，有助于通过临床试验开始前、进行中、结束后的审查，保证项目实施的规范性。申办者、CRO、SMO 质量管理可确保其在临床试验中的角色分工及其工作内容符合程度，以达到发现试验问题，优化项目管理流程和提高质量的目的。3 以质控提升能力 采用院内质控员模式，研究者交叉开展项目质控检查，有助于不同专业研究者、研究团队之间的经验交流、相互学习，促进研究者及其团队临床试验能力的提升。通过质量检查发现质量问题，对研究者及 CRC 提出的错误操作予以否定，整改过程则是研究团队学习如何进行正确操作、提高试验能力的过程，有利于研究团队整体能力的提升。4 以实践促进培训 充分的培训和沟通有助于促进质量管理体系的搭建与应用，增强所有参与试验人员的质量意识，以积极主动的态度应对试验中存在的问题及风险。临床试验质控可针对发现的问题对研究者进行面对面培训，也可以将试验实施质量问题及问题产生根源作为培训主题，对试验参与方进行专项培训。临床试验参与者要不断加强临床试验相关培训和学习，熟悉并遵守临床试验相关要求，在项目执行过程中积累经验，才有利于试验质量的持续改进。我院根据更新的指导文件、质控检查发现的问题等确定培训主题，定期开展临床试验相关培训，不定期组织项目操作及质量控制交流沙龙，有助于试验各参与方交流质量管理内容、需求、经验和技巧，落实管理制度及 SOP，规范申办者及 SMO 行为，提高研究者临床试验水平和质量认识，优化质量控制体系，创建信息共享机制，提升临床试验参与者整体能力，还可以借此提高驻地于我院的 CRC 职业素养和归属感。为实现保证试验实施质量、受试者安全以及试验数据的真实性、科学性和可靠性，临床试验机构应建立可靠的、契合机构实际情况的质量管理体系，规范立项审核制度，优化立项流程，规范管理试验资料，制定适合本机构的管理制度和具有可操作性的 SOP，完善临床试验质量检查制度，监督和检查本院临床试验实施情况；加强对研究者、辅助科室人员的培训；加强信息化建设，提高临床试验管理效率并保证试验实施质量；借助临床试验相关方的质量管理力量，疏通与申办方/CRO 的沟通渠道，加强对 CRC 的管理及培训，提高其工作能力和服务质量，稳定协调员队伍。以上所提出的质量管理模式是对我院临床试验质量管理经验的总结，主要从影响临床试验质量的关键环节和风险程度采取针对性质量管理措施，如何在临床试验管理实践中结合临床试验机构的具体情况，如何与临床试验其他参与方协作保证临床试验实施质量，仍是一项长期的实践工程。
