2021年2月19日，海军军医大学安华章及袁红斌共同通讯在Nature Communications 在线发表题为”E3 ligase Nedd4l promotes antiviral innate immunity by catalyzing K29-linked cysteine ubiquitination of TRAF3“的研究论文，该研究显示E3连接酶Nedd4l通过催化TRAF3的K29连接的半胱氨酸泛素化来正调节抗病毒免疫。
Nedd4l的缺乏显著削弱了病毒在体外和体内引起的I型干扰素和促炎细胞因子的产生。Nedd4l缺乏会抑制病毒诱导的TRAF3泛素化，TRAF3和TBK1之间的结合以及随后TBK1和IRF3的磷酸化。Nedd4l直接与TRAF3相互作用并催化构成锌指的两个半胱氨酸Cys56和Cys124的K29连接泛素化，导致TRAF3和E3连接酶cIAP1 / 2和HECTD3之间的缔合增强，并且还增加TRAF3的K48 / K63连接泛素化。Cys56和Cys124的突变减少了Nedd4催化的K29连接的泛素化，但增强了TRAF3和E3连接酶之间的结合，支持Nedd4l通过催化TRAF3中的半胱氨酸的泛素化来促进I型干扰素产生，以响应病毒。
泛素化是最普遍的蛋白质翻译后修饰之一。泛素通常与底物蛋白的赖氨酸残基缀合，而与底物蛋白的N-末端缀合的频率较低。但是，泛素也可以缀合至非赖氨酸残基，例如半胱氨酸（Cys，C）。赖氨酸残基的泛素化已被证明在多种细胞和生物学过程中起着重要作用，但对于非赖氨酸残基作为泛素化位点的生理学意义知之甚少。另一方面，每个泛素分子包含七个赖氨酸残基（K6，K11，K27，K29，K33，K48，K63）。虽然通过K48和K11连接形成的泛素链导致底物降解，但K63连接的泛素链的形成通常调节蛋白质相互作用，活性和蛋白质定位。对于通过其他赖氨酸残基（即Lys6，Lys27，Lys29或Lys33）形成泛素蛋白链的泛素化，几乎没有底物，其意义尚不清楚。模式识别受体（PRR）主要通过诱导I型干扰素的产生来激活抗病毒先天免疫力。在PRR中，识别RNA病毒的RIG-1类受体（RLR）通过MAVS（也称为IPS-1，VISA和CARDIF）-TRAF3-TBK1-IRF3途径诱导干扰素产生。在TLR家族中，TLR3和TLR4通过TRIF-TRAF3-TBK1-IRF3途径诱导干扰素产生。此外，通过激活MAPK和NF-κB通路，PRR还可以诱导促炎细胞因子的产生，从而促进抗病毒先天免疫。泛素化在先天免疫信号转导的调节中起重要作用。到目前为止，在先天免疫的信号分子中鉴定出的泛素化位点仅限于赖氨酸残基。尚不清楚非赖氨酸残基的泛素化是否在先天免疫信号传导中起作用。TRAF家族成员TRAF3在PRR介导的先天免疫中促进I型干扰素的产生并抑制炎性细胞因子的产生。TRAF3的不同泛素化模式选择性激活I型干扰素和促炎细胞因子的表达，K48连接的多泛素化促进TRAF3降解并增加炎症细胞因子的产生，K63连接的多泛素化促进TRAF3募集TBK1和介导I型干扰素的产生。深入研究了TRAF3泛素化的调控。E3泛素连接酶，例如cIAP1 / 2，Peli1和TRIAD3A催化TRAF3的K48连接泛素化并促进TRAF3降解。几个分子调节与K63连接的TRAF3泛素化。激酶CK1ε使TRAF3磷酸化，从而促进K63连接的泛素化，正调节抗病毒免疫应答。泛素化酶DUBA通过去除TRAF3中与K63连接的泛素链来负调控I型干扰素的产生。有证据表明TRAF3是自我聚泛素化的，可介导I型干扰素的产生。但是，也有报道说cIAP1 / 2和HECTD3催化K63连接的TRAF3多聚泛素化并增加I型干扰素的产生。TRAF3如何在先天免疫中被泛素化尚不完全清楚。Nedd4l是Nedd4家族的HECT E3泛素连接酶。Nedd4l调节许多膜蛋白，例如上皮和电压门控钠通道。在TGF-β信号传导中，Nedd4l下调TGFβR1和Smad2以限制TGF-β信号传导。在本研究中，证明Nedd4l催化TRAF3中半胱氨酸残基的K29连接泛素化，并且是抗病毒先天免疫的关键条件。https://www.nature.com/articles/s41467-021-21456-1
