心力衰竭（心衰）相关生物标志物是心衰领域的一个重要组成部分。理想的标志物应该具备以下特征：敏感性高，特异性强，标志物水平的变化可反映病情的变化，采用标志物指导的治疗策略更具客观性等。B型利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）在心衰诊疗中应用最广，还有诸多研究也在探索其他心衰生物标志物在心衰诊疗和预后判断中的作用。
心肌细胞受到压力或牵拉刺激后，首先形成B型利钠肽原前体（pre-proBNP），随后蛋白酶切掉N端26个氨基酸的信号肽变成B型利钠肽原（proBNP），proBNP在内切酶作用下裂解为1分子NT-proBNP和1分子BNP。两者在血液中的水平呈现一定的相关性。
BNP有利钠、利尿、扩血管等生物学活性，主要通过中性肽链内切酶和利钠肽受体C清除，小部分通过肾脏清除，受肾功能影响小，半衰期20分钟，体外室温条件下相对不稳定，需要快速送检。
NT-proBNP无生物活性，主要经肾脏清除，半衰期120分钟，体外室温条件下相对稳定。
《2016欧洲心脏病学会（ESC）急慢性心力衰竭诊治指南》和《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》将BNP和NT-proBNP作为ⅠA类推荐用于心衰，尤其是排除诊断。
▶BNP＜35 ng/L，NT-proBNP＜125 ng/L，可排除慢性心衰；
▶BNP＜100 ng/L，NT-proBNP＜300 ng/L为排除急性心衰的切点。
排除性切点的慢性和急性心衰的阴性预测值相似且很高，因此推荐使用切点值来排除心衰。
NT-proBNP受肾功能影响大，随着年龄增加，血中NT-proBNP水平会逐渐升高。《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》指出，诊断急性心衰时，NT-proBNP水平应根据年龄和肾功能进行分层：
▶50岁以下患者NT-proBNP＞450 ng/L；
▶50岁以上患者＞900 ng/L；
▶75岁以上＞1800 ng/L；
▶肾功能不全（肾小球滤过率＜60 ml/min）者＞1200 ng/L。
BNP和NT-proBNP诊断和排除切点之间为“灰色区域”，心力衰竭的诊断为临床诊断，而非实验室诊断，所以当测值位于“灰色区间”时，应该结合临床，提高诊断准确率。
引起BNP升高的原因有很多，其中心血管疾病包括心衰、急性冠脉综合征、肺栓塞、心肌炎、左室肥厚、肥厚型或限制型心肌病、瓣膜病、先天性心脏病、快速型心律失常、心脏挫伤、心脏电复律、埋藏式心律转复除颤器（ICD）电击、心脏相关的外科手术、肺动脉高压；非心血管疾病包括高龄、缺血性卒中、蛛网膜下腔出血、肾功能不全、肝硬化腹水、副肿瘤综合征、慢性阻塞性肺疾病、重症感染（包括肺炎、败血症）、严重烧伤、贫血、严重代谢和内分泌异常（例如甲状腺毒症、糖尿病酮症）。临床遇NT-proBNP、BNP、升高者，需结合病史等其他临床特征进行鉴别诊断。
NT-proBNP和BNP水平与美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级基本一致。研究显示，BNP水平与NYHA心功能分级呈线性相关。因此，两者也是评估慢性心衰严重程度的良好指标。
在一些失代偿的终末期心衰、一过性肺水肿或急性右心衰的患者，可检出BNP水平意外的低。研究发现，终末期心衰BNP正常化的患者并不少见，且提示预后不良。与BNP升高的患者相比，BNP正常组的全因死亡率更高，机制尚不明确。有研究认为，终末期心衰患者由于过度扩张的心室壁对应力负荷的反应能力下降，表现为BNP减少；也有学者认为，这可能与终末期心衰患者BNP生成途径及清除降解途径改变有关。
肥胖会使BNP与NT-proBNP降低。由于BNP清除受体在人脂肪细胞上很丰富，因此肥胖患者BNP的清除会增加。脑啡肽酶属于一种中性肽链内切酶，可催化降解BNP。心衰和肥胖患者体内脑啡肽酶水平增加，使得BNP降解增多。
《2014中国心力衰竭诊断和治疗指南》指出，利钠肽的动态监测在降低心衰患者住院率和死亡率中的意义尚不明确。急性心衰患者治疗后较基线值降幅≥30%，提示治疗可能有效。病情已稳定的患者，如果利钠肽仍然明显增高，应继续随访和加强治疗。
《2016 ESC急慢性心力衰竭诊治指南》指出，对大于40岁，合并心血管危险因素或心血管疾病史（但不合并左心室功能不全和心衰）的患者，用BNP指导的基层医疗与心血管专科医生的联合治疗模式，可以减少左室功能不全和心衰的复合发生率。
根据利钠肽进行容量评估时一定要动态监测利钠肽水平。但要注意容量超负荷不是利钠肽升高的唯一原因，去除容量超负荷后利钠肽不一定下降；不能采用利钠肽的绝对数值作为确定容量状态的阈值，个体间会有差异。应指出的是，评估心衰治疗效果和预后判断不应单纯依靠利钠肽，应根据病情作出综合性评价。
另外，药物对NT-proBNP和BNP的水平也有影响：利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂等药物可降低NT-proBNP和BNP水平；重组人脑利钠肽和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）可升高BNP水平，但对NT-proBNP无影响。如要评估外源性重组BNP和ARNI治疗效果，应监测NT-proBNP。
生长刺激表达基因2蛋白（ST2）
ST2是白细胞介素-1（IL-1）受体家族的成员，以不溶性膜结合形式和可溶形式（sST2）存在。sST2＞35 ng/ml是急性和慢性心衰患者死亡和因心衰再住院风险显著增高的预测因子。PRIDE研究表明，sST2可以预测急性心衰患者30天的死亡率；在慢性心衰患者的荟萃分析中，sST2与全因死亡率和心血管死亡密切相关。
PROTECT的亚组分析显示，在所有受试者中均有β受体阻滞剂治疗剂量相关的sST2减少。与BNP不同，sST2受年龄、肾功能和体质指数的影响较小。心衰患者治疗后尽管BNP水平下降，但sST2水平仍较高的患者发生心衰恶化的风险比BNP和sST2水平同时降低的患者高。联合NT-proBNP可提高对心衰患者的预后能力。
半乳凝素-3（Galectin-3）
PRIDE研究发现，心衰患者的Galectin-3水平明显高于无心衰者。有学者比较了NT-proBNP和Galectin-3在诊断急性心衰患者中的作用，研究显示NT-proBNP准确性更高，而Galectin-3对60天死亡率和60天复发心衰风险预测性更强。此外，Galectin-3和NT-proBNP同时升高对死亡风险有更强预测性。Gruson等人的研究结果显，Galectin-3水平与左心衰的严重程度相关。French等报道心衰患者Galectin-3水平升高与主要心血管不良事件风险增加相关，且在射血分数保留性心衰患者中尤为明显。最近的研究发现，β-肾上腺素受体活性增强是Galectin-3水平升高和心脏表达增加的决定因素。β受体阻滞剂可降低Galectin-3水平，因此在应用Galectin-3评估心衰风险和预后时，应考虑β受体阻滞剂对其的影响。
BNP、NT-proBNP联合其他生物标志物可能是未来心衰诊治的发展方向，更多的心衰生物标志物将待学者以发掘和研究。
作者：哈尔滨医科大学附属第二临床医学院 张瑶
本文来源：中国医学论坛报
