遗传代谢病（Inherited Metabolic Disorders）属于出生缺陷的范畴，由于基因突变导致酶、受体、载体及膜泵生物合成缺陷，机体糖、蛋白、脂肪和微量元素代谢障碍，导致多脏器疾病[1]。遗传代谢病危害严重，多见神经精神异常、代谢紊乱、酮症、严重呕吐、肝损害、心功能损害、肾损害，一些患儿伴特殊气味、容貌怪异、皮肤和毛发异常、眼部异常、耳聋等。严重患儿于新生儿期发病，少数于学龄---成年发病，表现为急性或慢性脑病，造成痴呆、脑瘫，甚至死亡[2-3]。随着生化及基因诊断技术的提高，对遗传代谢病的识别能力进步迅速，迄今，已命名的遗传代谢病达1000多种[4]，总体患病率高达1/3000，如果按照中国每年1600万新生儿来计算，每年有5300名遗传代谢病患儿出生，约每天新增15名儿童。其中很多疾病可以获得有效治疗，通过药物、饮食、细胞移植、脏器移植获得良好的生存质量，早期诊断、早期治疗是改善预后的关键，新生儿筛查是重要的防线。

在新生儿IMD筛查领域，串联质谱技术（MS/MS）可以分析血液中多种化合物的浓度，通过一次检测便可以知道代谢产物数值是否在正常范围，只需数滴血通过一次检测，在几分钟内检测数十种氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢紊乱的疾病[5]。是一种高灵敏性、高特异性、高选择性及快速检测的技术。MS/MS用于筛查新生儿IMD已经广泛地应用于西方国家[6-7]。早在1953年，德国 Bickel医生首创使用饮食疗法治疗苯丙酮尿症，并提出了新生儿疾病筛查的概念，以及早期诊断对治疗遗传性代谢病的重要性；1961年美国Guthrie 医生建立采用干血滤纸片血样测定血中苯丙氨酸浓度，这一方法简便且方便运送，为开展大规模人群筛查提供了手段[7]。苯丙酮尿症的新生儿筛查为遗传性代谢病的防治提供了典范。虽然这类疾病通常会产生严重的后果，但如果能采取预防措施，以敏感、特异、安全、经济的技术，在疾病发作前即给予早期诊断和治疗，可以预防伤残的发生[1]。

我国于1981年开始了苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下症的新生儿筛查[8]。21世纪初上海和浙江等地引进了串联质谱技术，应用于新生儿筛查与高危筛查，在多种氨基酸、有机酸及脂肪酸代谢病的诊断与治疗方面积累了丰富的经验。经过40年的探索，中国的新生儿疾病筛查经历了从自发开展到有序、系统规划组织的过程[9]。筛查的疾病病种也逐步增多，由最初苯丙酮尿症一种增加到目前的数十种，新生儿疾病筛查的方法也越来越灵敏、可靠，串联质谱技术的发展为逐渐向一次实验检测多种疾病的模式转变提供了可行有效的手段。

根据产物分子量大小，可将遗传代谢病分为小分子病和大分子病，前者主要包括氨基酸代谢异常、脂肪酸代谢异常、有机酸代谢异常等；后者主要包括溶酶体贮积症、过氧化酶体病、线粒体病等。其中，氨基酸代谢异常、有机酸代谢异常、脂肪酸代谢异常可通过血液中氨基酸、酰基肉碱等小分子物质的检测实现筛查和辅助诊断。

氨基酸代谢异常，也称氨基酸血/尿症，当基因突变导致蛋白质代谢路径中关键酶发生功能性损伤导致的氨基酸合成和分解代谢异常[10]。氨基酸代谢异常通常不影响胎儿的子宫内生长发育或分娩，早期可无体征或只出现轻度精神运动发育迟滞，直到发病2～3年后才有明显症状。典型疾病包括苯丙酮尿症、四氢生物喋呤缺乏症、枫糖尿病、同型半胱氨酸血症、高甲硫氨酸血症、酪氨酸血症、高鸟氨酸血症、瓜氨酸血症、精氨酸酶缺乏症等，临床实验室通过对血中氨基酸例如苯丙氨酸(PHE)、亮氨酸(LEU)、甲硫氨酸(MET)、酪氨酸(TYR)、鸟氨酸(ORN)、瓜氨酸(CIT)、精氨酸(ARG)浓度测定以上下游产物比值实现疾病筛查。有机酸代谢异常，也称有机酸血/尿症，是氨基酸降解、糖酵解、脂肪酸氧化等分解代谢过程中产生的中间产物(羧基酸)在体内异常蓄积导致的多器官损伤，常表现出代谢性酸中毒、血氨升高等症状[11]。常见的有甲基丙二酸血症、丙酸血症、戊二酸血症I型、异戊酸血症、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症、生物素酶缺乏症等，临床实验室可通过对血中氨基酸和肉碱例如MET、丙酰肉碱（C3）、C3与乙酰肉碱C2比值(C3/C2)、戊二酰肉碱(C5DC)、异戊酰肉碱(C5)、3-羟基异戊酰肉碱(C5-OH)等指标提示疾病。

脂肪酸代谢异常，是脂类在体内合成、分解、消化、吸收和转运异常导致人体能量代谢降低，导致患者出现疲乏无力、头晕眼花、心律失常、低血糖或者糖尿病、高脂血症等症状，严重者会影响到患者的生命[12]。脂肪酸和支链氨基酸代谢时，肉碱和脂肪酸结合，以酰基肉碱的形式通过线粒体膜进行氧化供能，因此在MS/MS中检测酰基肉碱作为脂肪代谢的指标。常见的脂肪酸代谢异常有原发性肉碱摄取障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链酰基辅酶A缺乏症等，临床实验室通过对血中酰基肉碱例如游离肉碱C0，短链酰基肉碱C2、C3、C4、C5,中链酰基肉碱C6、C8、C10、长链酰基肉碱C12、C14，极长链酰基肉碱C16、C18等浓度水平测定进行判断。

小分子代谢异常是提示遗传代谢病的实验室首要指标，但作为一种遗传性、终身性疾病辅助诊断，检测结果的分析需要考虑临床和样本的一些影响因素，例如早产、母亲营养状况、药物治疗、饮食/随机/饥饿状态、心肝肾功能异常、危象期/非危象期、样本污染、检验误差等[13-14]。

遗传代谢病长期以来并未得到我国广大一线儿科临床医师的足够重视，相关理论、知识比较缺乏。随着MS/MS、气相色谱-质谱（GC-MS）等生化分析技术以及酶学、基因检测等技术在临床上的广泛应用，越来越多的遗传代谢病得以确诊。然而，到目前为止，我国大部分地区新生儿疾病筛查病种的数量仍然只有美国等发达国家的几十分之一[15]，许多种较常见的遗传代谢病未能得到及时发现，造成数量众多的残疾和儿童死亡，亟需发展高通量的筛查技术已提高新生儿遗传代谢病的检出率。与此同时，已尝试用串联质谱技术扩展筛查病种的地区或机构，其筛查病种基本是照搬国外筛查模式，其病种的选择是否科学，是否符合中国国情尚待深入研究。而后续的诊断、治疗以及随访工作是否得到保障，是否存在“重筛查、轻治疗、重数量、轻质量”的现象等诸多问题尚需进一步明确和规范。

参考文献略

注：本文来源于《临床实验室》杂志2021年第2期“生化与免疫”专题