肥胖症是由于机体摄入热量过多或消耗过少造成脂肪过多、分布异常的一种慢性代谢性疾病。随着人们生活水平的提高和生活方式的改变,肥胖症的患病率正在逐年上升。研究表明,肥胖是II型糖尿病、冠心病、高血压、脑卒中以及某些肿瘤的危险因素。因此，肥胖症的防治尤为重要,而建立良好的肥胖动物模型是开展相关研究的前提，本文将简要介绍几种常见的肥胖模型构建方法及其应用。
一、食物诱导模型
特点：
饮食诱导的动物肥胖模型与人类肥胖相似，而且能较好反映人体肥胖的发病机制，比如体重的缓慢增加和继发的胰岛素抵抗。但是模型建立耗时较长，成本较高，实验结果受品系、性别、年龄、饮食、表观遗传等因素影响较大。
应用：
基于对开发安全有效的脂肪细胞溶解剂的迫切需要，韩国汉阳大学的Kuen Yong Lee研究团队[1]设计了一种脂肪细胞溶解聚合物纳米粒（ATS-GNP100）以微创方式来特定地减少皮下脂肪。这种聚合物纳米颗粒在被脂肪细胞选择性吸收时可以产生CO2，而产生的CO2可诱导脂肪细胞分解，从而减少脂肪组织细胞数量。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，局部注射脂肪细胞溶解纳米粒可显著减少皮下脂肪。
在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型上，评估了ATS-GNP作为脂肪细胞溶解剂的有效性。于小鼠腹股沟脂肪垫左侧皮下注射PBS、GNP或ATS-GNP100。单独注射PBS或GNP后，脂肪垫的重量没有明显下降，但注射ATS-GNP100后，脂肪垫的重量显著减少(Figure.b-c)。这说明ATS-GNP100由于其脂肪细胞靶向能力而增强了治疗效果。与未处理组相比，经ATS-GNP100处理的小鼠中观察因脂肪细胞溶解过程所引起的局部炎症和纤维组织向脂肪组织的渗透(Figure.d)。综上所述，ATS-GNP100可以显著降低脂肪细胞的活力，而不影响非脂肪细胞的活力。
模型构建步骤：
选用C57BL/6小鼠(4周龄)，在最初的两周里小鼠被喂以标准饮食。此后，它们被喂以20%含有60千卡脂肪的高脂饲料和80%的普通饮食，以后每周逐步增加高脂饮食的比例直至100%，在最后7周内只喂养高脂饲料。这些小鼠在大约10周后变得肥胖，当体重达到约42g时，可将小鼠随机分组进行实验。
二、手术诱导模型
特点：
通过手术干预下丘脑可以模拟中枢异常所致肥胖,其优点是稳定性好,与人体中枢异常所引起的肥胖相符合。然而这种方法需要昂贵的仪器,在大鼠下丘脑区域操作难度大,精度要求很高,对动物需要进行术后护理。此外,由于中枢损伤分泌功能紊乱，动物常出现消化不良，因此进行手术的肥胖模型相对死亡率较高。
应用：
颅咽管瘤（Craniopharyngioma，CP）是一种源自胚胎时期沿下丘脑垂体轴
退化的 Rathke's 囊的上皮性肿瘤，好发于青少年(10-19 岁)和老年人(65-74
岁)。研究表明下丘脑性肥胖是 CP 患者术后最常见的并发症之一，其发生率约
为 30%-50%。主要表现为术后疲劳、体力活动减少、食量增加、饱腹感降低和
严重肥胖。因此，对下丘脑性肥胖的研究是肥胖治疗研究中亟待解决的的重要问题，将为临床寻找新的下丘脑性肥胖的靶向治疗药物提供理论基础，为保障 CP 患者术后的长期生活质量奠定夯实的实验基础。
模型构建步骤：
最常见的方式[2]是：通过下丘脑弓状核、腹内侧核及背内侧核的单或双侧电毁损构建下丘脑性肥胖大鼠动物模型。
将30只SD大鼠随机分成3组，单侧下丘脑损伤组、双侧下丘脑损伤组及空白对照组。
1.单侧下丘脑损伤组：腹腔麻醉用 1.5％戊巴比妥钠，全麻下置于大鼠脑立体定向仪上，参照耳间线及前囟点，将上切牙固定在耳间线上3.5mm处，将绝缘不锈钢电极置于立体定位坐标上。参照大鼠脑立体定向图谱，将电极置于前囟点后方2.6mm,中线矢状线外侧0.5mm和颅骨下侧8.6mm、10.0mm处（单侧 2.0mA，15s）。
2.双侧下丘脑损伤组：充分麻醉的SD大鼠置于大鼠脑立体定向仪上，以耳间线和前囟作参照点，将上切牙固定在耳间线上3.5mm处，将绝缘不锈钢电极置于立体定位坐标上。参照大鼠脑立体定向图谱，将电极置于前囟点后方2.6mm，中线矢状线外侧0.5mm和颅骨下侧8.6mm、10.0mm 处（双侧侧2.0mA，15s）。
3.空白对照组：全程正常饲养，不给予任何其他人为处理。
三、药物诱导模型
特点：
腹腔注射谷氨酸钠能引起下丘脑损伤从而导致肥胖。高剂量谷氨酸钠可以损伤下丘脑弓状核及其邻近区域,导致摄食及能量代谢紊乱,引起肥胖。谷氨酸钠诱导的肥胖模型会出现高血糖、高脂血症和胰岛素抵抗,但这种方法会抑制肝脂质沉积,所以除了肥胖外它还可以用作非酒精性脂肪肝的动物模型。由于弓状核被破坏,促生长激素释放激素分泌减少,动物往往生长缓慢且体型相对较小。
应用：
肥胖症是一个世界性的公共卫生问题，然而，在不造成全身损害的情况下有效治疗肥胖症的策略仍然严重缺乏。Zhao等人[3]验证了口服槟榔精粉对谷氨酸钠(MSG)诱导的肥胖小鼠的体重和腹围有显著的降低作用。影像学结果显示，服用槟榔精粉可显著降低肥胖小鼠的体重和腹围，同时伴有皮下脂肪组织厚度的减少和全身脂肪分布的下调。进一步研究发现，槟榔精粉对肥胖的治疗作用是通过减轻谷氨酸钠对下丘脑的损伤来实现的。因此，槟榔精粉具有治疗谷氨酸钠诱导的肥胖的潜力。
为了评价槟榔精粉对谷氨酸钠诱导的肥胖的影响，监测了小鼠的体重指标。由上图可以看出，槟榔精粉各剂量组和阳性对照组的腹围明显小于模型组，说明口服槟榔精粉对谷氨酸钠(MSG)诱导的肥胖小鼠的体重和腹围有显著的降低作用。
模型构建步骤：
选择新生C57BL/6J雄性，从第2天到第8天每天给小鼠皮下注射生理盐水或谷氨酸钠(3 mg/g体重)。饲养温度为22±2℃，相对湿度为55±5%，光照-黑暗周期为12h，自由进食和饮水。3个月后，将小鼠随机分组进行实验。
四、总结
前述几种造模方法都是较为常见的肥胖模型构建方法，食物诱导造模方法成功率高且比较稳定，成本较低，使用饲料高脂部分替代基础料即可完成。下丘脑腹内侧核损伤造模法也是一种很常用的方法，稳定性好，但其成本相对高及容易造成小鼠死亡。大量谷氨酸钠诱导的肥胖模型具有操作简便、成本低等优点，是一种较新颖的肥胖动物造模方法。因此，在进行肥胖研究时，应根据具体情况选择不同的动物模型进行研究，以便更有利地开展研究并开发出更多防治肥胖的有效途径。
参考文献
[1]Han Y K, Jeong E J, Seo Y, et al. Adipocytolytic Polymer Nanoparticles for Localized Fat Reduction. ACS nano, 2022.
[2]方超. 大鼠下丘脑性肥胖与其血清及下丘脑 Nesfatin-1 表达水平的关系研究. 南昌大学, 2019.
[3]Zhao L, Rao S, Zhu X, et al. Coicis Semen formula treating monosodium glutamate-induced obesity in mice by alleviating hypothalamic injury. Food and Agricultural Immunology, 2020, 31(1): 84-99.
