PI3K信号通路是细胞内重要的信号转导通路之一，也是癌细胞中常见的异常表达信号通路。PI3K信号通路参与了细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节，PI3K、Akt和mTOR是该通路的3个重要“连接点”，其中PI3K通过将PIP2转化为PIP3激活下游效应因子，在该通路中扮演着关键角色^1-3（图1）。

图1 PI3K/Akt/mTOR信号通路是调节蛋白质合成的主要信号通路，促进细胞周期进展，细胞生存、增殖和分化。

注：AKT，蛋白激酶B；mTORC1，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1；mTORC2，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 2；PDK1，磷酸肌醇依赖性激酶-1；PI3K，磷脂酰肌醇 3-激酶；PIK3CA，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶，催化亚基 α；PIP2，磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸；PIP3，磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸；PTEN，磷酸酶和张力蛋白同源物；RTK，受体酪氨酸激酶

PI3Ks是一种脂质激酶蛋白家族，分为三类（I，II和III），各亚型的结构与功能各异，目前研究最广泛的为I类PI3K。I类PI3Ks可细分为IA和IB两个亚型，由一个调节亚基（p85）和一个催化亚基（p110）组成，其中催化亚基p110有四种亚型结构，所以I类PI3Ks又可分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ以及PI3Kγ。PI3Kα分布于各组织器官，与癌症密切相关⁴。

乳腺癌的发生与PI3K信号通路的异常激活及其相关基因突变有关，最常见的突变基因为PIK3CA（组成PI3Kα的p110α由该基因编码）。研究发现，约40％的HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者会发生PIK3CA基因突变⁵。

此外， PI3K信号通路转导异常与乳腺癌内分泌治疗耐药密切相关，内分泌耐药模型中可见PI3K通路常过度活化⁶。总之，针对PI3K信号通路的靶向治疗可抑制肿瘤细胞的生长增殖，促使其凋亡，且联合内分泌治疗可产生协同效果。

宋传贵教授：Inavolisib是一种PI3Kα特异性抑制剂和突变体降解剂，相较于其他PI3Ks，其对PI3Kα的选择性更强（Inavolisib对PI3Kα的选择性是对其他I类PI3K亚型的300倍）。此外，Inavolisib可以蛋白酶体依赖性方式诱导p110α突变体降解，使PI3K异常表达信号通路无法被激活，从而更强力、更持久地抑制肿瘤细胞增殖和生长（图2）。在PIK3CA突变型乳腺癌移植瘤模型中，Inavolisib单药及与抗雌激素联合治疗均显示出抗肿瘤活性⁷。

图2 inavolisib的作用机制

注：AKT，蛋白激酶B；mTORC1，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1；mTORC2，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 2；PDK1，磷酸肌醇依赖性激酶-1；PI3K，磷脂酰肌醇 3-激酶；PIK3CA，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶，催化亚基 α；PIP2，磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸；PIP3，磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸；PTEN，磷酸酶和张力蛋白同源物；RTK，受体酪氨酸激酶；Ser473，丝氨酸 473；Thr308，苏氨酸 308

目前有两项Inavolisib临床研究正在开展。一项为开放标签、剂量递增的I/Ib期研究，评估在PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者中，Inavolisib单药和联合内分泌治疗+CDK 4/6抑制剂哌柏西利的疗效和安全性（图3）。结果提示，Inavolisib单药及联合治疗均显示出抗肿瘤活性，以及可控的安全性^8-10。

图3 一项在PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者中评价Inavolisib单药和联合内分泌治疗 + 哌柏西利的 I/Ib 期研究（NCT03006172）

在A组中，Inavolisib单药治疗显示出初步抗肿瘤活性和可控的安全性，20例患者中有5例观察到部分缓解，最佳总体缓解率（best overall response，BOR）达25%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）达45%，并确定最大耐受剂量为9mg⁸。在B组中，Inavolisib+标准来曲唑+哌柏西利同样表现出良好的初步抗肿瘤活性，有15例患者观察到部分缓解（BOR率：46％），CBR达79%。C组中，Inavolisib+来曲唑治疗后，6例患者观察到部分缓解（BOR率：16%）⁹。

D组中，Inavolisib联合氟维司群显示出可控的安全性，与Inavolisib单药相似的药代动力学，初步的抗肿瘤活性，以及对ctDNA中PIK3CA突变等位基因频率具有药效学（Pharmacodynamics，PD）调节作用（图4）。同时提示，进食不影响Inavolisib单次给药后或稳态时的吸收速率或程度¹⁰。

图4 D组研究的初步结果分析

注：*临床获益率：SD≥24 周、PR或CR；C，周期；CDK4/6i，细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂；CR，完全缓解；ctDNA，循环肿瘤DNA；D，天；MAF，突变等位基因频率；PD，疾病进展；PR，部分缓解；SD，疾病稳定；SLD，最长径总和

另一项名为INAVO120的随机双盲、安慰剂对照的的全球III期研究目前正在进行中，评价Inavolisib+哌柏西利+氟维司群联合应用在PIK3CA突变型、HR阳性/HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性（图5）¹¹。该研究目前正在入组阶段，预计将在全球210个中心入组约400例患者。研究的主要终点为PFS，次要终点包括ORR、BOR、DOR和OS等。目前福建医科大学附属协和医院也将参与这项研究，欢迎符合条件的患者来我中心咨询。

图5 INAVO120研究设计

除了Inavolisib外，目前在研PI3Kα抑制剂包括alpelisib、taselisib、MLN-1117和ASN003（PI3Kα和BRAF V600E/K双重抑制剂）。这些药物均已进入临床研究阶段，在PIK3CA突变、耐受性良好的患者中显示出良好的疗效。与广谱型PI3K抑制剂相比，PI3Kα特异性抑制剂脱靶效应更小¹²。

Alpelisib的III期研究结果显示，对于在内分泌治疗期间或之后疾病进展的PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者，与接受安慰剂+氟维司群治疗相比，接受alpelisib+氟维司群治疗患者的PFS显著较长（11.0 vs. 5.7个月；P＜0.001），且估计疾病进展或死亡风险降低35%¹³（图6）。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了SOLAR-1研究的最终OS分析结果，在PIK3CA突变队列中， Alpelisib+氟维司群治疗较安慰剂+氟维司群组的中位OS延长了7.9个月（39.3 vs. 31.4个月），但并未达到统计学差异（HR：0.86；P=0.15）。进一步亚组分析显示，对于有肺/肝脏转移的患者，接受Alpelisib+氟维司群治疗较安慰剂+氟维司群治疗中位OS延长了14.4个月（37.2 vs. 22.8个月；HR：0.68）；而对于血浆ctDNA中检测出PIK3CA突变的患者，接受Alpelisib+氟维司群治疗较安慰剂+氟维司群组的中位OS延长了9.2个月（34.4 vs. 25.2个月；HR：0.74）¹⁴。该研究表明，在PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的标准治疗加用PI3Kα抑制剂可改善患者结局，证实PIK3CA是该患者人群的一个重要治疗靶点。

图6 Kaplan-Meier分析：在PIK3CA突变癌症患者队列中，alpelisib+氟维司群组 vs. 安慰剂+氟维司群组的PFS¹³

taselisib的首个临床研究入组了34位晚期实体瘤患者患者，在接受taselisib治疗后，有PIK3CA突变患者队列的ORR为36％（5/14），而没有PIK3CA突变患者队列的ORR为0％（0/15）¹⁵。

如上所述，PI3Kα抑制剂单药或联合治疗可使有PIK3CA突变的癌症患者显著获益，而如何寻找到有PIK3CA突变的患者是这一治疗方案得以实施的关键。FoundationOne CDx是一种二代测序（NGS）技术，其原理是将分离的单个细胞的微量全基因组DNA进行扩增，获得高覆盖率的完整的基因组后进行高通量测序。该技术可检测乳腺癌中的多个PIK3CA突变位点，指导PI3Kα抑制剂的精准治疗¹⁷。

有研究为8 654例晚期乳腺癌患者使用NGS技术诊断，结果在6 959例患者中发现至少一种基因突变，超过半数的乳腺癌患者（51%）存在PI3K通路异常且对靶向该通路的抑制剂敏感¹⁸。可以看到，通过NGS检测可将乳腺癌基于驱动基因分类（图7），更精确地指导靶向药物的治疗。

图7 基于亚型（左）或驱动基因（右）的转移性乳腺癌分类¹⁸

SOLAR-1研究中的PIK3CA突变通过PCR方法进行，后使用FoundationOne CDx对71%的样品进行回顾性测序，在PCR检测PIK3CA突变阴性的患者中有16%通过FoundationOne CDx检测到了PIK3CA突变，而在PCR检测PIK3CA突变阳性的患者中有93%通过FoundationOne CDx检测到PIK3CA突变。总体而言，通过PCR评估的PIK3CA突变患者队列中，接受alpelisib+氟维司群治疗患者的疾病进展风险降低了35%；而通过FoundationOne CDx评估的PIK3CA突变患者队列中，患者的疾病进展风险降低了45%^13,19。