肺癌是全球和中国癌症死亡的主要原因，超过85%的肺癌患者在确诊时存在显性或亚临床转移，尽管大多数肺癌患者进行了积极的局部和全身治疗，但仍死于进展性转移疾病1。因此，研究肺癌转移机制具有重要临床意义。
SMAD4是重要的肿瘤抑制因子，也是TGF-β信号转导的关键下游转录因子，其失活与不同类型的癌症有关2。在肺癌中发现了SMAD4基因的体细胞突变和蛋白表达降低2，但SMAD4调控肺癌转移的潜在机制尚不清楚。2021年8月11日，华东师大的上海市调控生物学重点实验室李晓涛教授、浙江大学国际校区浙大爱丁堡大学联合学院（ZJE）的刘坚研究员、蛋白质组学国家重点实验室杨晓研究员和上海市第一人民医院的宋滇文主任等多个课题组合作在Nature Communications 杂志发表题为“Loss of Smad4 promotesaggressive lung cancer metastasis by de-repression of PAK3 via miRNA regulation”的研究论文，该研究通过建立多种转基因小鼠模型和深入的机制研究揭示了SMAD4调控肺癌转移的新机制（非TGFβ依赖性的）和新靶点（SMAD4/miRNA-495/PAK3）。
机制上，SMAD4通过抑制PAK3原癌基因的表达及其下游通路（JNK-JUN）而抑制肺癌的转移。但是，与预期不一致的是，SMAD4对PAK3抑制不依赖于TGF-β，而是通过直接调控miRNA-495而实现的。临床上，本研究在一系列的肺癌组织样本（对照肺组织，早期肺癌，晚期肺癌，转移肺癌组织）中验证了SMAD4和PAK3-JNK-JUN信号通路的负相关性。
图一、SMAD4调控肺癌发生发展和转移的系统性研究2,3,4,5
值得一提的是，本研究证明miRNA-495能有效抑制PAK3及其下游JNK-JUN通路，从而抑制SMAD4缺失诱导的小鼠肺癌转移。RNA药物在临床应用当中最大的一个挑战就是其体内的稳定性6,7。目前mRNA疫苗（moderna）在新冠肺炎中的成功应用，说明RNA药物稳定性低的困难在临床应用中得到了一定程度上的克服。因此，miRNA-495有望用于治疗肺癌转移。本研究3和刘坚等研究人员早期有关SMAD4调控肺癌发生发展研究2,4,5系统性的阐述了SMAD4调控肺癌整个发病过程（发生发展和转移）的作用机制及其临床应用（图一）。
参考文献：
1.Rebecca L Siegel, et al. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin (2019).2.Jian Liu. et al. ErbB2 Pathway Activation upon Smad4 Loss Promotes Lung Tumor Growth and Metastasis. Cell Reports(2015).3.Xiaohong Tan, etl al. Loss of Smad4 promotes aggressive lung cancer metastasis by de-repressionof PAK3 via miRNA regulation. Nature Communications (2021)4.Jian Liu, et al. ERBB2 Regulates MED24 during Cancer Progression in Mice with Pten and Smad4 Deletion in the Pulmonary Epithelium. Cells (2019).5.Ran You, et al. IL17A regulates tumor latency and metastasis in lung adeno and squamous SQ. 2b and AD. 1 cancer. Cancer immunology research (2018)6.Ugur Sahin. et al. mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nature Reviews Drug Discovery (2014)7.Meirav Segal. Et al. Challenges identifying efficacious miRNA therapeutics for cancer. Expert Opinionon Drug Discovery (2020)
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24898-9
