目前，临床医生所做的研究主要包括三大类：基础研究、临床研究、基础研究+临床研究，后两种研究更适合临床医生来开展。一个关键问题在于如何将临床问题转化为科学问题，小咖整理了医咖会合作伙伴石瑀博士的一场讲座《临床医生如何将临床问题转化为科学问题》，希望能给大家一些启发。
临床案例-1
患者，女性，46岁，低血钾，高血压，怀疑为原发性醛固酮增多症。如果需要明确醛固酮增多症的诊断，则需要停药2周，再进行确诊检查。但是对于患者而言，停药2周可能增加并发症的风险。针对上述情况，临床医生可以提出怎样的临床问题？是否存在更好的不需要停药的诊断方法来替代目前的金标准？
临床案例-2
患者，男性，65岁，行急诊PCI手术，术后常规服用抗血小板药物。临床医生需要评估给予氯吡格雷还是替格瑞洛。针对上述情况，临床医生可以提出怎样的临床问题？氯吡格雷与替格瑞洛相比，哪一种药物抗血小板聚集效果更好，哪一种药物出血风险更低？
临床案例-3
患者，男性，68岁。主诉：口干多饮1年，心悸胸闷2月，头晕纳差1周，突发昏迷1小时。现病史：6年前无明显诱因出现口干多饮，间断无规律服用降糖灵治疗。2月前劳累后出现心悸、胸闷、胸痛，未予以重视。一周前出现头晕、乏力、纳差，无恶心呕吐。入院当天，家人发现患者呼之不应，口吐白沫。初步诊断：低血糖昏迷，2型糖尿病，冠状动脉性心脏病。
上面临床实例引出的临床问题包括：低血糖昏迷发生的危险因素主要有哪些？2型糖尿病合并冠心病具有哪些临床特征？2型糖尿病合并冠心病在2型糖尿病患者中占比多少？什么类型的2型糖尿病患者应该接受冠心病的筛查？目前临床上如何治疗2型糖尿病合并冠心病？
临床问题提出后，临床医生需要想办法解决。解决方法包括查文献和查指南。目前如果有非常确凿的证据来支持临床问题，则可以使用相应的指南或文献，但是已有的证据可能不能完全回答临床问题。此外，已有的证据发生了一些改变，例如出现了一些新药物，导致临床环境中治疗情况发生改变。针对上述情况，临床医生可以提出临床问题，开展临床研究。
另外，一个临床案例可能同时会有多个临床问题，涉及诊断、预后、治疗、危险因素等。这时候应该如何开展临床研究呢？临床医生可以选择对当前患者最为重要的问题，例如如果治疗对于患者最为重要，则可以选择治疗方案作为临床研究的切入点；但是如果没有资源进行多中心RCT或单中心RCT，则可以改为诊断或者危险因素研究。临床研究中，一般一次只回答一个问题，如果问题太多则难以提出且更难以回答。
提出了临床问题，是不是就可以进行临床研究？并不是，我们还需要将临床问题转化为科学问题。临床问题是临床研究的核心，科学问题是将临床问题进行分解，形成的格式化和结构化问题。
关于格式化的科学问题，就不得不提PICOS：
一句话总结PICOS：在某类人群或疾病人群（P）中，比较某种干预措施（I）与某种对照措施（C）的效应（O），采用何种研究设计（S）。进行临床研究必须要明确PICOS。开展临床研究，一定要确定研究对象是在哪些人或哪些人群中开展，在哪种类型的患者中开展，即转化成研究的纳入和排除标准。如果纳入和排除标准太严，则研究的内部同质性很好，研究对象之间的差异会很小，但研究结果的外推性可能会比较差。如果纳入和排除标准太宽泛，研究结果的外推性可能会比较好，但同质性较差，则导致相应的样本量需求会比较大。
研究对象可以来自社区、医院、门诊/急诊/住院等；可以是某些特殊人群，涉及不同年龄段、性别、种族、教育程度、病程、合并某些合并症等；例如60岁以上的老年人，单一性别的患者，种族可以是汉族，可以是少数民族等等。但是限定人群需合理，要有生物学合理性及证据支持。举一个例子，例如研究缬沙坦能否有效降低血压，此时对象非常宽泛，是所有人类。但我们可以进一步限定，缬沙坦能否有效降低高血压患者的血压，此时研究对象就是高血压患者。或者缬沙坦能否有效降低肾功能损伤的高血压患者的血压，此时研究对象得到了进一步的限定。何为干预措施？广义定义是指一切可以人为施加的用来改善人民健康的措施和活动，可以针对个人，也可以针对人群。
常见的干预措施主要分为以下几种：药物干预，非药物干预（如手术操作）；健康教育/行为干预，医学筛查（如肿瘤筛查）；比较宏观的卫生政策，预防策略，医疗卫生管理等。假设要开展一项评价药物干预效果的临床研究，首要需要明确：制剂类型、给予途径、剂量、给药频率、给药持续时间等。其次明确干预措施是否会发生变化，例如研究期间是否会调整剂量或频率，从研究开始，患者一直按照同一个剂量/频率服用，还是前两周为某个剂量水平/频率，两周后改为另一剂量水平/频率。研究还需要明确干预措施的实施问题，谁来执行？是否盲法？是否需要培训？对于手术干预，需要明确的问题包括：谁来执行手术？主任医师或者副主任医师以上级别才能执行？术者是否需要培训？执行者的技术水平是否一致，特别是多中心临床研究，不同医院间的手术水平可能有差异，是否需要限定医院等级，比如都是三甲医院。有无标准的操作技术规范？如果进行手术，需要明确整个手术流程是不是是具有严格的手术操作规范。对于教育/行为干预措施，需要明确：如何组织实施？是在社区、学校、还是在医院进行？教育行为干预的强度如何，干预为单次行为还是多次行为？干预实施者是否需要培训？此外，干预流程需要明确定义。若以群体为单位，需注意沾染问题。例如对整个社区进行教育行为干预时，若选取临近社区作为对照，此时存在相互走亲访友的可能，需要格外注意沾染问题。举两个研究例子：利拉鲁肽联合运动能否有效降低2型糖尿病患者的血糖？健康教育是否能提高高血压患者降压治疗的依从性？
疾病自然演变过程中有一些不能预知的结局，对患者进行长期随访期间，可能出现一些事先没有预计到的疾病或者并发症等，如果没有对照组，此时很难判断是干预措施引起的，还是疾病本身自然演变过程中出现的情况。如果设立对照组，可以判断是由于干预导致的还是疾病自然演变过程中发生的情况。霍桑效应和安慰剂效应。霍桑效应是指研究对象由于知道了自己成为被特殊关照的对象以后，所出现的改变自己行为或者状态的现象。安慰剂效应是一种正向的心理效应，尤其是将主观症状改善作为疗效指标的时候非常明显。因此某些临床试验开展时会设置安慰剂组，安慰剂往往要求外观、颜色、气味、剂型、剂量跟实际的干预药物一致。对照措施的主要种类包括空白对照、安慰剂对照、标准/阳性对照、交叉对照。在选择对照的时候，需要注意医学伦理的问题，不能为了获得有利于干预措施的结果，刻意选择空白对照或者安慰剂对照，如果目前存在标准药物，原则上必须使用标准药物作为对照，否则存在违背医学伦理的问题。关于对照组数量，通常设置一个对照组，也可以设置多个对照组，但后者往往不推荐。如果设置多个对照组，存在统计学方面的一些考量，例如需要校正假阳性错误、增加样本量等。举一个例子，下面的研究旨在评估标准高血压治疗和强化高血压治疗对脑白质病变的效果。根据研究流程图，研究设置为两组，一组为干预组，一组为对照组，该研究采取的是标准对照。
文章链接：https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2747671
如何确定研究结局？（1）研究干预措施的预期结果事件可以作为临床结局；（2）对临床医生、患者或者政策制定者有意义的结局，也可以作为临床结局，其中最重要的是对患者有重要意义的结局，这往往是临床医生或者研究者首先要考虑的结局。结局应该能够得出干预措施有效/无效的结论。
研究结局可以是定性的，也可以是定量的。常见研究结局包括：
- 实验室检查指标：如糖化血红蛋白（HbA1c），是一种中间替代指标，也可以作为研究结局
- 患者报告结局（PRO）：如症状、生活质量、焦虑、抑郁等主观结局
- 不良事件：如某药物可能会导致头痛或者咽炎等不良事件的发生
如果想要同时研究多个结局指标，可根据研究的重要性进行排序。主要结局指标往往设定一个，最多不超过三个。次要结局指标一般没有限制，可以有很多个，因为次要结局指标往往是探索性的结果，并不能提供确证性的证据。如果主要结局指标较多且发生率均较低怎么办？可以选择另外一种方式，即设定一个复合终点指标。复合终点指标是指将多种事件归为一个大类，作为一个复合终点。此时，结局事件发生率增加，提高统计学效率，可降低样本量/缩短研究周期。最常见的例子是心血管疾病中的主要心血管不良事件（MACE），将死亡、心梗、卒中等综合起来作为复合终点指标，结局事件发生率大大提高。举个例子，下图的临床研究中，包括3个主要结局，涉及到定量和定性指标。第一个结局是体重的相对改变量，这是一个定量指标；第二个结局是体重相比基线下降5%及以上的研究对象占比，是一个定性指标；第三个结局是体重相比基线下降10%以上的研究对象占比，同样是一个定性指标。研究共有24个次要结局，包括实验室检查（客观指标）+患者报告结局评分PROs（主观指标）。
文章链接：https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2428956
一项研究需要明确研究设计的类型，如随机对照试验、队列研究、病例对照研究、横断面调查、病例系列、病例报告等。
