科研星球

JAMA杂志:估计大部分人还不知道,临床研究可能会碰到碰撞偏倚

作者:Mathias J. Holmberg,等

翻译:王威,流行病与卫生统计学硕士,公共卫生医师

偏倚是在估计治疗效果、暴露或危险因素效应时的一种系统的、非随机的误差(系统误差)。在观察性研究和随机临床试验(Randomized clinical trials, RCTs)中,偏倚可能导致无效的结果。偏倚通常分为3:混杂偏倚、信息(或测量)偏倚和选择偏倚1, 2。选择偏倚是一个通用术语,描述的是当研究对象被确定不具有目标人群的代表性时发生的偏倚。当暴露和结局都影响第三个共同变量(碰撞变量),并且在对研究数据进行分析时控制了该变量,碰撞偏倚就会发生3。碰撞偏倚会威胁到一项研究的内部效度/内部真实性和因果关联的准确估计。

一项发表在JAMA上,纳入了4480COVID-19确诊患者的观察研究中,Fosbøl等人4发现使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)或血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)未增加COVID-19患者的死亡率。由于该研究仅纳入了COVID-19患者,因此在解释这一结果时应考虑存在碰撞偏倚的可能性,COVID-19可能是药物治疗和死亡率之间的碰撞变量。

什么是碰撞偏倚?

当暴露和结局(或导致结局发生的因素)都影响第三个共同变量,并且该变量/碰撞变量在研究设计或统计分析中被控制时,就会发生碰撞偏倚3。相反,当暴露和结局有一个共同的影响因素,且未被控制时,混杂偏倚就会发生。对一个变量进行统计控制的方法包括限制对具有给定特征的患者进行分析(即对已选择的患者进行分析),或基于一个变量进行统计调整(如,将感兴趣的变量作为回归模型中的一个变量)碰撞偏倚通常是通过控制暴露或干预后发生的变量而无意中引入的。

碰撞偏倚可以用有向无环图(directed acyclic graphs, DAG)来说明5DAG是展示变量之间潜在因果关联的示意图,用箭头表示因果关联的方向。当两个箭头在一个已被控制的变量上碰撞/碰头时(1A),碰撞偏倚就会发生。

0.jpg

这种碰撞使得其他两个变量(如,AB)之间产生了虚假的或人为的关联。考虑一个极端的例子,结局(在图1A中被标记为C)只能由两个之间不相关的变量(AB)中的任何一个引起,而不是由AB的组合引起。如果仅分析结局为C的患者,那么患者要么暴露A,要么暴露B,不会两者兼有;此时,在AB之间则产生一种虚假的(负的)关联。

郑老师:其实就是A、B本来没有关系,但是如果整个模型放入C变量,当控制C的时候,就会造成A、B会变得有关系。这种关系就是虚假关系。

这个和我们常见的混杂偏倚刚好相反,混杂偏倚是A、B的关系模型中,如果不放入混杂变量,则虚假关系,而放入C则控制混杂。

研究A→B的关系,混杂变量一般是C→A,C→B,而碰撞变量,则A→C,B→C, 因此总的来说,如果一个变量是AB的共同结局,它千万不能纳入模型。


例如,在一项随机对照试验中,由于研究目的是纳入中等风险人群(例如,因为已经有一种治疗具有2种风险因素的高风险患者的方法),所以要求每个患者有2个风险因素中的1个,而不是2个。然后,如果用纳入的人群来探究这2个风险因素之间的关系,则会得到一种虚假的/负向的关联。

风险A→疾病,风险B→疾病,正常情况下研究A、B没有毛病,但是你控制了疾病变量之后,AB就会有关系。这里控制就是回归分析纳入疾病变量,也指的是分层分析,意思是在疾病人群分析AB关系,在非疾病人群分析AB关系

分层分析,如果用于混杂偏倚控制,则可剔除混杂,但如果遇到分层变量是碰撞变量,那将引入碰撞偏倚。


为什么避免碰撞偏倚是重要的?

碰撞偏倚是一种对观察性研究和RCTs有效性的威胁。与混杂偏倚相比,更不容易被识别到。

Valls-Pedret等人6的一项研究举例说明了RCTs中潜在的碰撞偏倚。在对一项比较447例心血管疾病高危对象2种地中海饮食和对照饮食的RCT数据进行二次分析,发现3种饮食模式的研究对象的认知功能均有改善。然而,与2种地中海饮食组(16%23%)相比,对照组的失访率(33%)更高。失访率的差异可能会引入碰撞偏倚,因为分析仅限于那些没有失访的患者(即,只有那些有随访数据的患者被纳入分析)(1B)。如果被分配到任一地中海饮食组的参与者比对照组(该试验支持)更不容易失访(1B的箭头1),而认知功能较差的参与者更容易失访(1B的箭头2),那么仅分析未失访者的数据而得到的饮食和认知功能之间的关联可能是错误或非因果的。与试验发现的结果相反,这一关联可能产生利好对照组的偏倚,即倾向于发现对照饮食更有益。因此,虽然碰撞偏倚不能解释试验结果,但说明碰撞偏倚是如何在随机对照试验中发生的(例如,通过失访)

0 (1).png

碰撞变量变成了是否失访,diet→失访,认知→失访,单独分析未失访人群,相当于分层分析中,按照是否失访分析,分析了未失访人群这一亚群,带来偏倚


容易产生碰撞偏倚的研究设计的替代方案

在观察性研究和RCTs中,认识到潜在的碰撞偏倚,以及在研究设计或统计分析避免碰撞偏倚是很重要的。解决碰撞偏倚的最佳方式是在研究设计过程中注意规避,例如尽量减少研究对象失访,或避免根据可能受到暴露和结局共同影响的特征来限制研究人群。DAGs可能有助于探索潜在的因果关联和识别碰撞偏倚。5,7识别和区分碰撞偏倚与其他类型的偏倚,并考虑研究设计和统计分析的选择是如何引入、增加或减少偏倚的是很重要的。例如,统计方法的选择可以在解释混杂的同时引入碰撞偏倚。

有关碰撞偏倚的考虑是如何应用于Fosbøl等人的研究?

在对COVID-19患者的研究中,Fosbøl等人发现使用ACEIsARBs的患者死亡率没有增加4。然而,据推测,ACEIARB的使用可能导致COVID -19的易感性增加。如果这是真的,那么碰撞偏倚是本研究中的一个问题,因为分析仅限于确诊的COVID-19患者(1C)。如果ACEIARB的使用增加了感染COVID-19的风险(1C的箭头1),以及其他不相关的风险因素导致研究对象感染COVID-19 (1C的箭头2),仅对COVID-19患者的分析将发现ACEIARBs与这些风险因素之间的虚假的/负的关联。如果这些危险因素也与死亡率相关(1C的箭头3),则可能出现ACEIARB的使用与死亡率之间的虚假关联。换句话说,通过要求参与者患有COVID -19以纳入分析(即控制该特征),在ACEIs或与ARBs的使用与感染COVID-19的风险因素之间可能会产生虚假的负关联。由于这些风险因素与死亡率相关,这反过来又在ACEIARB使用与死亡率之间产生了虚假的保护关联8

0.png

这个研究主要是探讨ACEI/ARB与死亡的关系,但是因为COVID-19碰撞变量的存在,建立起了了ACEI/ARB与危险因素的关系,由于危险因素与死亡相关,这也将建立起ACEI/ARB与死亡的关系。


对碰撞偏倚的考虑是如何影响Fosbøl等人的研究解释的?

Fosbøl等人通过表明ACEIARB的使用与COVID-19的易感性无关,解决了由于将研究局限于COVID-19患者而产生的潜在碰撞偏倚4。因此,可以去掉图1C中的箭头1,便不再存在因果关联的冲突/碰撞,便也不再影响COVID-19感染。

郑老师:细思极恐:碰撞偏倚好像非常的常见呀 !!!

总结来说,你用回归分析两个待变量关系时(自变量与因变量),如果第三个变量,变量是两个变量的共同结局,第三个变量是碰撞变量而不能纳入回归模型或者开展分层分析,或者只挑选碰撞变量的一个亚组分析。


参考文献

1. Rothman J, Greenland S, Lash T. Modern Epidemiology. 3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2008.
2. Hernán M, Robins J. Causal Inference: What If. Chapman & Hall/CRC; 2020.
3. Hernán MA, Hernández-Díaz S, Robins JM. A structural approach to selection bias. Epidemiology. 2004;15(5):615-625. doi:10.1097/01.ede.0000135174.63482.43
4. Fosbøl EL, Butt JH, Østergaard L, et al. Association of angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker use with COVID-19 diagnosis and mortality. JAMA. 2020;324(2):168-177. doi:10.1001/jama.2020.11301
5. Lipsky AM, Greenland S. Directed acyclic graphs. JAMA. 2022;327(11):1083-1084. doi:10.1001/jama.2022.1816
6. Valls-Pedret C, Sala-Vila A, Serra-Mir M, et al. Mediterranean diet and age-related cognitive decline: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(7):1094-1103. doi:10.1001/jamainternmed.2015.1668
7. Shrier I, Platt RW. Reducing bias through directed acyclic graphs. BMC Med ResMethodol. 2008;8:70. doi:10.1186/1471-2288-8-70
8. Griffith GJ, Morris TT, Tudball MJ, et al. Collider bias undermines our understanding of COVID-19 disease risk and severity. Nat Commun. 2020;11(1):5749. doi:10.1038/s41467-020-19478-2


没有账号?