类器官作为具有极高的创新性，已成为研究热点，小分子化合物库的高通量筛选亦是自然基金及高水平文章青睐的对象。由于类器官可真实反应人体对药物的敏感性而作为个体化用药的模型，因此将类器官用在可治疗肿瘤的药物筛选上是目前最主流的热点。所以，利用这种优势进行文章发表及基金申请占有很大优势，在此，我们将用发表在Cell Reports上的一篇文章对类器官联合小分子化合物库进行详细讲解！

图1.发表在Cell Reports上的类器官化合物库筛选的文章

胆管癌（BTC）患者的数量在全球范围内显然在增加。尽管手术切除是 BTC 患者的唯一治愈性治疗方法，但大多数病例在确诊时已处于晚期并且预后不佳。因此，寻找有效的治疗胆管癌的药物是目前胆管癌研究的重中之重，类器官由于可以真实模拟人体内真实反应，因此对于药物敏感性的研究很是适用，为了确定对BTC有效且副作用最小的药物，本文筛选了一个已在临床上使用的药物化合物库，并寻找出最有效的化合物。

图2.该文章的研究思路

2.1 构建类器官库

研究方法及结果：

Figure 1：建立肝内胆管癌的类器官

Figure 2：建立肝外胆管癌、胆囊癌、胰腺导管腺癌及Vater壶腹神经内分泌癌

Figure 1

Figure 2

套路1.构建不同类型的胆管癌类器官（可增大类器官样本量）

2.2 类器官活力检测

研究方法及结果：

Figure 3：检测构建的类器官的活力

Figure 3

套路2.检测类器官活力，明确本底改变

2.3 转录组联合二代测序检测类器官与原组织的基因表达谱和突变

研究方法及结果：

Figure 4.转录组检测类器官与原组织的基因表达谱

Figure 5.二代测序检测类器官与原组织的基因突变情况

Figure 4

Figure 5

套路3.比较类器官与原病人的遗传信息改变：表达量与突变

2.4 类器官验证基因突变型或表达谱与代表性药物的敏感性的关系

研究方法及结果：

Figure 6.基因突变和基因表达谱相关的药物敏感性

A-B：分别在各个类器官上检测两种靶向药的敏感性与TP53和KRAS突变的相关性；

C：明确各个类器官对代表性靶向药的敏感性与基因表达的相关性；

D：TCGA大数据再进行生存验证，进一步佐证。

Figure 6

套路4.基于套路3，进一步讨论基因突变及基因表达与药物敏感性的相关性

2.5 化合物库筛选可有效治疗类器官的化合物

研究方法及结果（在低表达且敏感的类器官中进行过表达验证）：

Figure 7：使用化合物库对类器官进行高通量筛选，找出有效的化合物

Figure 7

套路5.对所构建的类器官库进行化合物库的筛选，找到最有效的化合物，解决问题

类器官与化合物库的碰撞在基金申请及高分文章发表上已碰撞出巨大的火花，若能好好利用，当可拿基金，发文章。

1.构建类器官库：构建多种分型的肿瘤类器官，并进行染色检测；

2.转录组与二代测序对比原组织与类器官的同异性：通过转录组与二代测序对比类器官与原患者组织的基因表达谱与基因突变的差异；

3.检测基因突变及不同表达谱的类器官对知名药物的敏感性：在不同基因突变及不同基因表达谱的类器官中检测知名药物对对应类器官的敏感性；

4.明确化合物库：设计化合物库，越新越好；

（以上数据适合在国自然申请前期数据中出现）

5.高通量筛选：将以上化合物在类器官中进行高通量筛选，明确不同分型类器官的疗效最佳的化合物。

以上一个完整的国自然就完成了。

基于以上内容，我们发现类器官具有极高的创新性，使用类器官发表文章及申请国自然都是很有优势的，因此我们只要恰当的结合类器官及小分子化合物库的筛选，并获得有效的小分子，可能会有更高的实际意义并对我们申请国自然发表高分文章都是极其有利的。