胃肠道不适是大多数肠道疾病的症状，也是引起慢性内脏疼痛的重要原因之一，越来越多的人患有肠易激综合症，有些人即使在肠道损伤已经恢复之后很长一段时间内仍持续出现胃肠道过度敏感和疼痛。此外，肠应激综合征还具有很强的性别偏好性，患该疾病的女性比男性多三倍。肠道上皮是由功能不同的内分泌细胞组成的，这些细胞可以释放激素和神经递质，调控营养摄入、消化、肠道运动、摄食行为等。肠嗜铬细胞（EC）是一类位于肠道上皮的独特的兴奋性五羟色胺能神经内分泌细胞，可以检测环境或内源刺激，包括饮食刺激物，微生物代谢物，炎症刺激物，机械膨胀力和压力相关的激素和神经递质，并引起或加剧疼痛。一旦被激活，EC会释放五羟色胺给附近的感觉神经末梢，将痛觉信号传递给中枢神经系统。但是，EC是否会导致持续性内脏疼痛以及肠应激综合征的性别差异仍不清楚。2023年3月22日，来自美国加州大学旧金山分校的David Julius、Holly A. Ingraham和James R. Bayrer和来自澳大利亚弗林德斯健康和医学研究所的Stuart M. Brierley研究团队在Nature上发表题为Gut enterochromaffin cells drive visceral pain and anxiety的文章，发现EC细胞通过五羟色胺介导雌性小鼠对肠道扩张的过度敏感反应，激活EC细胞可以产生持续的内脏高度敏感性，EC细胞-黏膜神经传入环路可能是雌性小鼠肠道高度敏感性的原因，并且干扰EC细胞活性可以产生焦虑类似行为。细菌产生的短链脂肪酸，例如异戊酸盐（ISV），可以通过G蛋白偶联受体Olfr588激活EC细胞，在离体的神经-肠道模型中产生依赖于五羟色胺的初级传入神经机械敏化，由于EC细胞和感觉神经纤维都可以响应机械力，他们好奇ISV是否也可以使神经纤维对其他非机械刺激更敏感，用光遗传学激活NaV1.8阳性感觉神经元，添加ISV可以使黏膜传入反应更敏感。然后他们对NaV1.8-GCaMP6s小鼠的背根神经节（DRG）用活体钙成像检测本底神经元活性，发现雌性小鼠的腰骶神经节本底神经元活性更高，ISV刺激在雄性小鼠中会激活6.5%的神经元，而在雌性小鼠中只能激活2.2%的神经元，并且添加五羟色胺受体拮抗剂阿洛司琼（ALS）可以抑制雄性小鼠神经元对ISV的反应。为了检测ISV是否会增强疼痛相关行为，他们检测了对结直肠扩张的反射运动反应，发现ISV可以显著增强雄性小鼠的内脏运动反应（VMR），而在雌性小鼠上则没有这一现象。因此，EC细胞通过五羟色胺信号传导介导刺激物导致的性别差异反应。破伤风毒素（TeNT）可以抑制兴奋性细胞的突触囊泡融合和神经递质释放，为了研究ISV的敏化反应是否是由EC细胞特异性介导的，他们在EC细胞中特异性表达TeNT，发现沉默EC细胞可以抑制结肠对于刺激物和机械扩张力的敏感性。接下来他们利用化学遗传学来激活EC细胞，在EC细胞中表达激活性DREADD受体（hM3Dq），用药物DCZ或CNO激活，发现激活EC细胞可以增强雄性小鼠神经元对黏膜机械刺激的敏感性，并诱导长期高敏感性。并且他们发现，EC细胞并不调控扩张敏感性神经传入，内脏疼痛是由对机械扩张不敏感的粘膜传入调节的，而不是对局部组织变形有反应并直接与黏膜层中的EC细胞相互作用。最后，他们用上述化学遗传学方法激活EC细胞，发现小鼠表现出焦虑行为增加，而该现象可以被五羟色胺受体拮抗剂抑制；有趣的是，抑制EC细胞活性的小鼠也表现出焦虑行为增加。因此，调控EC细胞-黏膜传入活性可以诱导焦虑类似行为，EC细胞活性可以调控焦虑。总的来说，这项研究揭示了EC细胞是导致内脏疼痛和焦虑的可能原因，也是导致性别差异性肠道敏感性的可能原因，EC细胞-黏膜传入神经环路在胃肠道疼痛中起着关键作用，调控EC细胞活性可以影响肠道敏感性，还可以诱导焦虑类似行为。该研究为未来治疗内脏疼痛和相关焦虑症状提供新思路和理论基础。https://doi.org/10.1038/s41586-023-05829-8
