空气污染每年会导致约700万人死亡，其中99%的人生活在超过世界卫生组织指南推荐的空气指数中。颗粒物（Particulate matter，PM）是空气污染的的主要成分。PM小于2.5的细颗粒可以进入肺部深处，与多种疾病相关。超过20种环境和职业病原体是肺癌致癌物。研究这些物质对于从不吸烟人群中的肺癌尤为重要。从不吸烟者肺癌（Lung cancer in never-smokers LCINS）是英国第八大最常见的癌症死亡原因，并且与吸烟者肺癌相比具有明显的临床和分子特征。LCINS腺癌经常携带致癌EGFR突变，并且与西方患者相比，女性和东亚血统中更常见。但是突变特征并不能完全解释肿瘤不同地理发病率，并且在分析LCINS肿瘤基因组时并不能检测到外源性突变导致的显性致癌信号。2023年4月5日，来自英国伦敦大学学院和弗朗西斯·克里克研究所的Charles Swanton团队在Nature上发表题为Lung adenocarcinoma promotion by air pollutants的文章。作者分析了EGFR突变的非吸烟患者罹患肺腺癌的几率与空气污染物存在相关性。该团队提出假设空气污染物可能会促进肺部组织微环境发生炎症反应，从而会导致预先有得突变克隆扩增。为了探究空气污染物与EGFR驱动的肺癌发病率之间的联系，作者收集了来自三个国家和地区的空气污染和肿瘤的数据。作者发现PM2.5的水平与EGFR驱动的肺癌的发病率具有相关性，如果只看英国的数据相关性更为显著。并且作者对比了空气污染暴露3年和20年的相关性，作者发现只要PM2.5高水平暴露3年就足够建立这种相关性。接下来作者用LAUD小鼠模型研究PM对于EGFR突变驱动的肺癌的影响。作者用气管内递送腺病毒来诱导EFGR突变。作者发现在EGFR突变诱导前后给与PM暴露都足够促进肿瘤产生。而用同样的方法引入肺部Kras突变，结果也显示PM可以促进Kras突变驱动的肺腺癌的进展。进一步分析发现PM可以增加EGFR突变细胞的数量，并且能够促进早期病变中EGFR突变细胞的增殖率。当用RAG2-/-小鼠中进行同样的实验并没有观察到类似的结果，这表明一个完整的免疫系统对于此种现象是必要的。分析肺部免疫系统发现，PM会增强肺部巨噬细胞持续浸润。巨噬细胞在暴露于PM后会增加IL-1β表达，而IL-1b信号是促进PM介导的EGFR驱动的肺腺癌所必需的。AT2细胞是肺腺癌的细胞来源。这些巨噬细胞的变化足以支持EGFR突变体AT2细胞诱导成祖细胞样状态。体内暴露PM和EGFR突变二者共同驱动AT2细胞的祖细胞功能。最后作者在295个非肿瘤肺组织样本中的EGFR和KRAS突变进行分析，发现致癌突变会随着衰老过程而累积。用17名不吸烟的样本分析发现，年龄和突变计数存在显著相关性。本研究分析了空气污染物与肺癌之间的因果关系和相关机制，为限制城市地区颗粒物排放的公共卫生策略的制定提供了证据支持。https://doi.org/10.1038/s41586-023-05874-3
