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发现“渐冻症”用药潜在新靶点,可遏制蛋白质错误折叠!

近日,根据发表于Neurobiology of Aging杂志上的一项新研究“Loss of amyotrophic lateral sclerosis risk factor SCFD1 causes motor dysfunction in Drosophila”,马耳他大学的研究人员关闭了果蝇的SCFD1基因,通过观察造成的后果,研究人员揭示了SCFD1功能丧失是如何引发ALS症状的,并提出了一个潜在的ALS新药靶点。


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图3 研究成果(图源:[1])


在一项招募了超过十万ALS患者和健康志愿者的国际性大型研究计划MinE项目中,SCFD1被识别为ALS的相关风险位点。马耳他大学神经遗传学副教授、最新研究的席研究员Ruben J. Cauchi博士解释说:“SCFD1基因是全球ALS患者最强的风险因素之一。然而,SCFD1与疾病之间联系的重要性仍然未知。这项大型研究能够发现那些ALS患者相对于健康志愿者而言突变频率更高的基因,但同时,他们所找到的基因与ALS的具体联系并不明确。”


而在最新的研究中,马耳他大学的研究人员观察到,当果蝇的SCFD1基因被敲低时,成年果蝇出现了运动障碍,SCFD1基因的强烈敲低则导致果蝇幼虫出现了肌肉收缩障碍和神经肌肉接头障碍,化蛹时显得更加僵硬和伸长。


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图4 SCFD1基因强烈敲低影响果蝇幼虫化蛹(图源:[1])


SCFD1基因强烈敲低的幼虫进行RNA测序,发现了585个差异表达基因。分析失调通路发现,围绕着蛋白质折叠或再折叠的通路下调最为显著。在过去的研究中,已经明确错误折叠和蛋白质聚集是ALS的标志性特征 。抑制运动神经元正确折叠蛋白的能力将会增加对于ALS的易感性,因此,修复或激活患者的SCFD1将有望减缓或阻止他们的疾病。


研究团队相信他们的方向是正确的。去年9月,在患者群体的强烈游说下,已在加拿大获得有条件批准的新药AMX0035,在美国以商品名Relyvrio获得了类似的批准。AMX0035就对蛋白质折叠错误有所针对。AMX0035是两种已在使用药物苯丁酸钠(PB)和牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)的专有口服组合,PB能够抑制内质网应激反应和由蛋白错误折叠或突变引起的神经元细胞死亡。TUDCA具有抗细胞凋亡和神经保护作用。但与单独使用PB或TUDCA相比,组合用药能够改变更多的基因表达。


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