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ACS Nano | 复旦大学陈钧等团队合作开发了凋亡囊泡递送平台,用于炎症调节和组织修复以改善缺血性中风

凋亡囊泡(ApoVs)在炎症调节和组织修复方面具有很大的前景。然而,基于ApoVs的给药平台的开发很少,而ApoVs的靶向能力不足也限制了其临床应用。

2023年4月26日,复旦大学陈钧、上海交通大学高小玲及海军军医大学梅其勇共同通讯在ACS Nano(IF=18)在线发表题为 “Tailored Apoptotic Vesicle Delivery Platform for Inflammatory Regulation and Tissue Repair to Ameliorate Ischemic Stroke” 的研究论文,该研究报道了一种量身定制的凋亡囊泡递送平台,用于炎症调节和组织修复以改善缺血性中风

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细胞外囊泡(EVs)是细胞释放的各种膜结构囊泡,含有蛋白质、脂质、核酸和其他功能成分,被认为是参与稳态维持的细胞间信使,并参与许多生理和病理过程。EVs目前根据其生物合成分为三大类:外泌体(30−150 nm,源自内体)、微泡(100−1000 nm,由质膜释放,代表比外泌体更异质的群体)和凋亡囊泡(50 nm−2 μm,由凋亡细胞产生)。其中,外泌体作为免疫疗法、再生医学和药物递送中的治疗效应物已被广泛研究。然而,根据细胞类型、环境条件和其他因素(如感染或人工诱导的分子表达),多泡内体衍生的外泌体与细胞释放的其他小EVs的相对比例是高度可变的,这使得很难获得高度纯化的外泌物。
近年来,凋亡囊泡(ApoVs),即细胞凋亡过程中产生的囊泡,作为新兴的EVs类型,越来越受到关注。细胞凋亡过程由精确的信号通路控制,在此过程中,某些代谢通路保持活跃,使ApoVs含有一组独特的代谢产物,这些代谢产物可以介导细胞间通讯并发挥特殊的生物功能。目前,越来越多的研究报告表明,ApoVs可以诱导吞噬细胞在胞葬作用后转化为M2抗炎表型,并启动和促进组织修复。因此,ApoVs特别适合作为调节炎症反应的治疗载体。
据报道,ApoVs可以通过调节受体细胞自噬来改善心肌梗死,调节肝巨噬细胞稳态以改善2型糖尿病,并促进骨缺损愈合,这表明ApoVs在组织修复领域具有巨大潜力。此外,由于研究者对细胞凋亡有了更广泛的了解,ApoVs的生物发生过程比外泌体的生物发生程序更可控。与基于外泌体的治疗相比,ApoVs易于大规模生产、稳定性好、可用性低的特点赋予了其在临床治疗中的显著优势。因此,预计ApoVs将成为优良的药物载体;新兴的载药ApoVs策略将有助于开发用于生物医学应用和疾病治疗的基于ApoV的治疗平台。
然而,尽管ApoVs具有多种生物学功能,但用作药物递送系统的主要问题如下:(i)缺乏简单有效的方法来快速、容易地获得负载有治疗药物的ApoVs;(ii)由于系统注射的ApoVs在到达靶组织之前很容易被单核吞噬细胞系统(MPS)消除,因此在提供治疗之前,它们的靶向特性需要进一步改善。
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文章模式图(图源自ACS Nano 
考虑到这些问题,本研究为构建基于ApoV的药物递送平台提出了简单有效的策略,并将其应用于缺血性中风的治疗。通过一步载药和表面靶向修饰,可以成功制备具有优异靶向性能和多种治疗效果的功能定制的载脂蛋白纳米药物。在此,为了开发工程化间充质干细胞(MSC)衍生的ApoVs,选择α-倒捻子素(α-M)作为凋亡诱导剂,将其负载到ApoVs上,同时高剂量诱导MSC凋亡。这种天然的呫吨酮类化合物是从山竹的外壳中分离出来的。具有多种药理作用,包括抗炎、抗氧化、神经保护和心血管保护;因此,它有望与ApoVs在中风治疗中具有协同治疗效果。
在α-M的诱导下,产生的α-M负载的ApoVs(α-M/ApoV)富含具有治疗功能的改变的蛋白质组。为了增强α-M/ApoV向局灶性脑缺血/再灌注区的递送,用基质金属蛋白酶(MMP)激活的细胞穿透肽(MAP)对α-M/AapoV进行表面修饰,通过疏水相互作用获得α-M/AopoV-MAP。MAP可以作为细胞膜穿透肽,一旦在损伤区域被高水平MMP切割,导致ApoVs在缺血性病变区域的滞留增强。
因此,联合使用具有良好抗炎和活性氧(ROS)清除作用的α-M和具有强大促进组织再生能力的MSC衍生的ApoVs,产生了有利的协同治疗结果,这为构建基于ApoV的递送和治疗系统提供了框架。此外,这项研究提供了一个概念证明,即使用MSC衍生的ApoVs可以作为一种有效的策略和一种安全的临床转化方法来治疗神经损伤。

参考消息:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c01497


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