肿瘤免疫疗法是当今癌症治疗的热门方向，但是免疫抑制性的肿瘤微环境使得该方法仍具有许多局限。T细胞表面表达的抑制性受体PD-1是一个免疫检查点，可以抑制下游T细胞受体信号传递并限制T细胞激活；肿瘤微环境中的抗炎性细胞因子TGF-β可以促进调控性CD4+ T细胞（Treg）极化，直接抑制效应T细胞的功能。基于T细胞的新辅助免疫疗法（NIT）是针对这种免疫抑制机制而开发的疗法，可以显著改善一些实体瘤的临床结果，但是不同的T细胞亚型如何响应NIT仍然不清楚。近日，来自美国国立卫生研究院的Clint T. Allen研究团队在Cancer Cell上发表题为Phenotypic plasticity and reduced tissue retention of exhausted tumor-infiltrating T cells following neoadjuvant immunotherapy in head and neck cancer 的文章，发现耗竭性肿瘤浸润CD8+ T细胞（Tex）对同时抑制TGF-β和PD-L1的新辅助免疫疗法（NIT）具有局部和系统性反应，NIT可以激活耗竭性肿瘤渗透性CD8+ T细胞，提高其T细胞受体活性并改变其代谢，还可以使得CD4+调控性T细胞朝向效应型转变，逆转肿瘤特异性T细胞的组织驻留可能可以强化系统性抗肿瘤免疫。为了研究新辅助疗法的分子和细胞机制，研究人员从一项临床研究（NCT04247282）中的6名新诊断的，与人类乳头状瘤病毒（HPV）无关的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）晚期，经过2次bintrafusp alfa（一种可以抑制PD-L1和TGF-β的双功能性蛋白）新辅助疗法，未经过其他治疗的癌症患者取得组织活检样本。6名患者在经过新辅助疗法后都表现出不同程度（23%-46%）的肿瘤消退，根据目前的病理反应标准，病理反应<50%被认为是无反应。他们从治疗前后的组织活检肿瘤样本中分离了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），然后进行了单细胞RNA测序和T细胞受体（TCR）测序，分析结果显示CD4+和CD8+ T细胞类群内具有较大的转录组差异和表型异质性。为了检测肿瘤浸润T细胞的抗原特异性，他们将焦点集中在了患者治疗前后的样本中都出现的克隆型，其中一名患者样本中共同出现的克隆型和对应细胞数目最多，于是他们选择了该患者的20个共同的克隆型的TCR，将其克隆到该患者的外周血T细胞中，检测对于I型HLA限制性新抗原的活性，鉴定到了3个对肿瘤特异新抗原有活性的TCR，肿瘤特异性T细胞克隆型的非耗竭T细胞组分较低，耗竭和增殖组分较高，新辅助免疫疗法会导致肿瘤浸润性耗竭T（Tex）细胞的选择性富集。接下来他们检测了治疗前后TIL和血液循环中T细胞动态，发现NIT会导致血液循环中肿瘤浸润性耗竭T细胞克隆型选择性增加，并且血液循环中Tex克隆型的增加与组织驻留标记物CD103的表达降低相关，TGF-β可能是CD103表达和T细胞组织驻留的驱动因素，逆转肿瘤特异性T细胞的组织驻留状态可能可以促进系统性抗肿瘤免疫。然后他们对CD8+ T细胞进行分析，发现NIT会导致TCR信号通路和谷氨酰胺代谢发生变化，因此NIT会激活肿瘤浸润耗竭CD8+ T细胞，这些T细胞的TCR活性增加，代谢发生变化。不同的CD4+ T细胞亚型对抗肿瘤免疫的影响不同，细胞毒性和Th1 CD4+ T细胞可以促进抗肿瘤免疫，而Treg却具有免疫抑制性。他们发现NIT会使得Treg出现表型不稳定性，NIT导致的TGF-β中和可能会使得Treg朝向Tex表型转变。总的来说，这项研究揭示了NIT之后肿瘤和外周血中的T细胞动态变化，NIT激活耗竭性肿瘤特异性CD8+ T细胞，促进组织驻留的CD8+ T细胞进入循环系统，改变其TCR活性和代谢活性，并使得调控性CD4+ T细胞朝向效应表型转化，未来抑制T细胞组织驻留可能是一个值得探索的新辅助疗法策略。https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.03.014
