近年来，我们对肿瘤发生和癌症进展以及不同癌症类型的临床治疗的理解有了巨大的发展。

然而，即使取得了这一进展，科学家和肿瘤学家仍然面临着巨大的挑战，从解开所涉及的分子和细胞机制，到治疗和生物标志物开发，再到治疗后的生活质量。

近期《Cell》邀请了肿瘤领域的几位专家分享他们认为的肿瘤研究的下一个重要问题，相关内容以题为：《The next big questions in cancer research》于4月13日发表。

（DOI：10.1016/j.cell.2023.01.037 ）

性别，二态免疫反应和长期健康管理

在以女性为主的乳腺癌领域，可以从单性别的角度观察疗效和不良事件。

最近，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已被纳入早期三阴性乳腺癌患者的常规治疗。我们最近发现免疫检查点抑制剂引起小鼠模型卵巢炎症，进而导致卵母细胞储备减少。如果这一发现在人类中得到证实，其对育龄妇女的影响是巨大的，有可能导致过早绝经和不育。

令人惊讶的是，很少有研究来探索在III期研究中新药的长期生殖或生育后果。

虽然已经有一些研究，但性别间免疫相关不良事件以及性别间免疫反应的差异仍有待完全阐明。

尽管人们早就知道在癌症发病率、预后和治疗反应方面存在性别差异，但这背后的分子机制还远未被了解。

因此，未来的试验和生物标志物工作也应考虑收集有关所有新药物的性别特异性短期和长期影响的数据，特别是免疫检查点抑制剂。

Sherene Loi

根除肿瘤

在过去的20年里，依照肿瘤精准治疗范式已经研发了许多抗癌药物。

然而，靶向常见的肿瘤突变机会有限，这表明“低挂的果实”大部分已经被摘走了，我们正在到达回报递减的临界点。

由于潜在的肿瘤内异质性，几乎不可避免地出现治疗耐药性，这进一步挑战了这种精准治疗的模式。

虽然许多靶向治疗可以有效地“修剪”肿瘤树的分支，但它们通常无法“拔出根部”。

癌细胞亚群的活性似乎独立于那些驱动“整体”肿瘤细胞群增殖的信号通路，这可能会限制了在晚期癌症患者中产生的治疗效果。

随着包括单细胞基因组学和活细胞成像在内的新兴技术出现，我们有机会阐明肿瘤细胞群体动态可塑性的潜在机制。

此外，还需要更深入地了解表观遗传调控在建立肿瘤内异质性中的作用，以有效地破坏构成单个肿瘤表型的不同共存细胞状态。

Jeffrey Settleman

靶向治疗肿瘤生态系统

我们如何才能了解和靶向肿瘤微环境(TME)的复杂性和多样性？这是癌症需要解决的重大问题之一，由于近年来取得的关键进展，我们离实现这一目标更近了一步。

结合单细胞分析和空间转录组学的泛癌症研究揭示了TME中不同细胞类型的复杂的细胞生态系统，并确定了空间生态位，这些空间生态位可以作为癌细胞与血管、免疫系统和基质细胞之间相互对话的细胞中心。

因此，在未来的几年里，我们将需要超越目前关注的单个细胞类型的研究，采用全面系统性的方法，将所有TME成分作为识别和定位这些关键枢纽的战略。

TME是多种有效的免疫抑制机制的关键驱动因素，因此，有望取得重大进展的机会是将TME与免疫疗法结合起来，以释放适应性免疫系统对抗癌症的全部力量。

Johanna A. Joyce

洛桑大学，路德维希癌症研究所，瑞士

增强新抗原特异性免疫反应

包括检查点抑制剂在内的免疫疗法有望用于癌症治疗，但只有一小部分患者有反应。

对免疫治疗的耐药机制是多方面的和高度个性化的，如T细胞排斥、缺乏肿瘤免疫原性和抗原呈递的中断。此外，每个患者的人口统计学、心理生理学和（表观）遗传背景，以及先前的治疗，都将产生独特的抗原和治疗景观。

利用癌细胞固有的非自我特性来增强癌症特异性免疫可能有助于克服耐药性。来自癌症固有改变的新抗原是最有希望产生抗癌反应的靶点。

新抗原疫苗接种(例如，mRNA或多肽)和工程T细胞输注(例如，KRAS G12D TCR-T)可以刺激和扩大新抗原特异的T细胞，最终导致识别和杀死新抗原呈递的癌细胞。

同样，通过结合适当的免疫刺激或非免疫策略(例如，放疗、化疗或溶瘤病毒治疗)来诱导免疫原性细胞死亡和新表位作为原位疫苗传播，可以增强整体应答。

Jia Fan

中国复旦大学中山医院

生物标记物、前体和生物标本

我认为癌症研究有三个主要问题。

首先，生物标记物和药物靶点可能是相同的分子或在相同的途径内，但生物标记物不具有相同的毒性和脱靶效应。因此，生物标志物理论上更有可能在新疗法之前实施到临床实践中。

话虽如此，生物标志物的敏感性和特异性是至关重要的。虽然敏感性和特异性是非常需要的，但很少能实现。

其次，将生物标志物概念应用于前驱病变的识别和监测。在胃癌和食管癌中，化生细胞是肿瘤前的细胞群，这表明对器官的慢性损伤（典型的炎症）已经启动了转化。然而，由于尚不清楚真正的癌症何时会出现。

第三，从患者中收集种族和民族多样性的生物标本对于发现、表征和实施有用的临床生物标志物至关重要。

Juanita L. Merchant

美国亚利桑那大学

心脏肿瘤学

许多新的癌症治疗正在导致心血管副作用，无论是在治疗期间还是在生存期间。

心脏肿瘤学是一个超越药物毒性的前沿领域。例如，具有不确定潜力的克隆造血的患者有心血管疾病和癌症的风险。例如，使用免疫检查点抑制剂治疗的患者可能患有暴发性心肌炎。

由于新的癌症疗法的靶向性，心血管后遗症可能为心脏生物学提供见解，使心脏肿瘤学成为心血管研究的新平台。

Javid Moslehi

美国加州大学旧金山分校

罕见癌症

罕见癌症仅在孤立情况下才罕见。据估计，罕见癌症占所有癌症诊断的20%-24%。

我们在靶向罕见的常见癌症亚群（例如，神经营养酪氨酸激酶受体[NTRK]融合）或甚至已知致癌基因中的特定突变亚群方面取得了巨大的进展。然而，我们在努力开发治疗方法，特别是对罕见癌症的治疗。

首先，患者、患者样本和患者结果数据的获取在地理位置和医疗中心之间是分散的，导致病例报告均是孤立的，而不是对临床疾病和治疗反应的明确理解。以疾病为导向的癌症治疗进一步加剧了这种情况，这可能会稀释罕见的癌症人口。

其次，分散的生态系统的本质导致了对罕见癌症（包括那些可能已经存在的其他癌症）的新疗法进行及时和稳健的临床测试非常困难。

最后，由于缺乏合适的癌细胞系、类器官或原发性来源的异种移植模型，对罕见癌症的临床前研究受到了严重的限制，这使得发现新的靶点或验证治疗假说极具挑战性。

最后，由于缺乏适当的癌细胞系、类器官或原发性来源的异种移植模型，对罕见癌症的临床前研究受到严重限制，这使得发现新靶点或验证治疗假说极具挑战性。

不幸的是，对罕见癌症研究的资金有限。然而，在这方面的投资可能会带来显著的患者利益——许多罕见的癌症具有相对简单的基因组，这意味着新的治疗方法可能会产生重大的长期影响。

William R. Sellers

麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所，以及美国的达纳-法伯癌症研究所