科研星球

Nature Communications| 自噬增强剂小分子治疗人类II型糖尿病的希望

日期:2021/01/08 

杂志:Nature Communications 
杂志影响因子:11 
原文标题:An autophagy enhancer ameliorates diabetes of human IAPP-transgenic mice through clearance of amyloidogenic oligomer 
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-20454-z 
来源:韩国Yonsei University College of Medicine 


摘要

下载 (4).jpeg



2型糖尿病的两个主要特征是,第一胰岛素抵抗,即各种的原因导致的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率降低,同时机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症;第二是产生胰岛素的胰腺beta细胞衰竭,是由于beta细胞功能和体积下降导致的。2型糖尿病的胰岛呈现出典型的形态学变化为淀粉样蛋白质/淀粉素hIAPPhuman islet amyloid polypeptide)沉积,研究显示,绝大多数的2型糖尿病患者会存在胰岛内淀粉样蛋白沉积,beta细胞的体积越小沉积的程度越大。之前有报导显示,胰岛素抵抗结合自噬功能下降会导致增加hIAPP对胰岛beta细胞的毒性,增加了其功能障碍,促进了2型糖尿病的进展。


补充:1型糖尿病又叫做青年(35岁以前)发病型糖尿病,患者需要终身使用胰岛素治疗,由于免疫系统攻击胰岛beta细胞,彻底损坏,没有产生胰岛素的功能。1921年以前没有发现胰岛素,人们没有办法降低1型糖尿病患者的血糖,所以患者很快死于各种并发症。2型糖尿病故也称成人发病型糖尿病,发病人群在35-40岁以后居多,患者没有完全丧失胰岛素分泌的功能,只是胰岛素作用受损,甚至产生更多(胰岛素抵抗)。1型和2型糖尿病临床治疗的区别:1型糖尿病只有注射胰岛素才可控制高血糖,稳定病情,口服降糖药一般无效。2型糖尿病通过合理的饮食控制和适当的口服降糖药治疗,便可获得一定的效果,当然当口服降糖药治疗失败、胰岛B细胞功能趋于衰竭或出现严重的急慢性并发症时,也是胰岛素的适应症。


内容


2型糖尿病的胰腺损伤与一类叫做hIAPP(人类小岛淀粉体多肽)的毒蛋白块有关。因为一种未知的原因促使这种蛋白质折叠成尖锐的纤维,这种纤维又会在胰腺细胞中扎孔、杀死这些细胞。


尽管大多数关于糖尿病基本致病机制的研究都采用了可能进行基因调节的小鼠模型,但人类糖尿病和小鼠糖尿病在几个关键特征上有所不同。例如,小鼠模型和人类之间胰岛的结构和功能是不同的。这种差异可能是人类临床试验中使用小鼠模型开发的抗糖尿病药物失败的原因。糖尿病小鼠模型和人类糖尿病模型之间最引人入胜的差异之一是淀粉样蛋白在人类糖尿病患者的胰岛中的沉积,但在小鼠模型的胰岛中却没有。在90%以上的人类糖尿病患者中观察到胰岛淀粉样蛋白沉积,而在鼠类糖尿病中则未观察到,这是由于胰岛淀粉样蛋白多肽(IAPP2氨基酸序列的差异所致。当表达β细胞内源性鼠IAPP基因被hIAPP替代表达hIAPP的转基因小鼠或人型IAPPhIAPP)敲入小鼠中发现淀粉样蛋白积累明显增加。表明自噬在hIAPP寡聚体或淀粉样蛋白的清除中至关重要。淀粉样蛋白倾向于优先通过自噬清除,而不是蛋白酶体降解。这些结果还表明自噬增强子可以用作针对以胰岛淀粉样蛋白积累为特征的人类糖尿病的治疗方式的可能性。本研究观察到据报道具有自噬增强活性的海藻糖可以改善高脂饮食(HFD)喂养的hIAPP +小鼠的代谢状况。然而,海藻糖自噬增强活性在最近的论文中受到质疑。


高通量筛选真正的自噬增强子小分子。在这里,研究了自噬增强子小分子MSL-7是否可以加速胰腺胰岛中hIAPP寡聚体的清除并保护显示hIAPP积累的转基因小鼠中的β细胞。发现,MSL-7改善了通过HFD喂养使患糖尿病的hIAPP +小鼠的糖耐量和β细胞功能,同时伴有hIAPP低聚物和胰岛淀粉样蛋白的积累减少。这些结果表明,以TFEB依赖性方式起作用的自噬增强剂可能具有针对以胰岛淀粉样蛋白积累为特征的人类糖尿病的治疗潜力。


自噬增强剂MSL-7TFEBTFE3的去磷酸化和核易位


首先,作者发现MSL-7可以诱导INS-1胰岛素瘤细胞自噬。用MSL-7处理后,自噬体(黄色点)和自噬体(红色点)的数量均显着增加(图1a),表明 MSL-7INS-1细胞中诱导自噬活性。


640.png


MSL-7加速了hIAPP低聚物的清除


MSL-7诱导1.1B4细胞中自噬基因,溶酶体基因和TFEBTFE3的表达,表明MSL-7有效诱导TFEBTFE3的靶基因,并增强了hIAPP寡聚体的清除率在人类β细胞中也是如此。MSL-7可改善高脂饮食下hIAPP+小鼠的葡萄糖耐受性和β细胞功能,同时减少hIAPP寡聚体/淀粉样蛋白的积累和β细胞凋亡。MSL-7hIAPP寡聚体介导的β细胞死亡和糖尿病发展的保护作用也因Tfebβ细胞特异性敲除而显著降低。

640 (1).png


总结


自噬增强子小分子MSL-7可以通过激活TFEB并增强溶酶体生物发生或自噬基因表达来改善肥胖小鼠的代谢状况,还可以改善表达淀粉样蛋白的转基因小鼠的葡萄糖状况和胰腺β细胞功能。体内胰岛β细胞功能的改善可以通过加速清除hIAPP寡聚体和改善由hIAPP寡聚体引起的胰腺β细胞死亡来解释。除了减少hIAPP寡聚体介导的β细胞死亡外,MSL-7改善的线粒体功能障碍因为hIAPP寡聚体会引起线粒体损伤,而线粒体功能至关重要葡萄糖对胰岛素释放的影响。原文作者曾报道过使用小鼠模型的数据,自噬增强剂(例如MSL-7)可能是针对与肥胖相关的糖尿病或代谢综合征的治疗剂。 但是,人类糖尿病与鼠类糖尿病的不同之处在于,由于hIAPP2淀粉样蛋白。 清除聚集淀粉样蛋白是通过自噬而不是通过蛋白酶体降解途径,因此自噬的作用或自噬调节剂的作用在人2型糖尿病中比在鼠2型糖尿病中更为重要。 通过观察,MSL-7可以加速清除hiPSC-β细胞中hIAPP寡聚体积累,并保护这些细胞免受hIAPP寡聚体诱导的细胞死亡。 MSL-7或其他自噬增强剂可能是针对与胰岛淀粉样蛋白积累相关的人类糖尿病的治疗剂。


没有账号?