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​STTT:浙大沈华浩团队等揭示哮喘炎症治疗新靶点

2 月 28 日,浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科沈华浩教授应颂敏教授作为共同通讯作者,在 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上在线发表了题为:Eosinophil-derived chemokine (hCCL15/23, mCCL6) interacts with CCR1 to promote eosinophilic airway inflammation 的研究论文。


该研究在国际上首次构建趋化因子 CCL6 基因敲除小鼠,首次发现嗜酸性粒细胞通过 CCL6-CCR1 信号轴对哮喘炎症环路的正反馈调控新机制,并通过体外实验首次证实 CCL6 的受体为 G 蛋白偶联受体(GPCR)CCR1,靶向 CCR1 的治疗可以在体内外抑制嗜酸性粒细胞的分化和气道炎症,揭示了靶向 CCL6-CCR1 轴可用于哮喘临床治疗的新干预靶点


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支气管哮喘和趋化因子


支气管哮喘(简称哮喘)是最常见的慢性疾病之一,全球的哮喘患者有近 4 亿人,在我国已有 6000 多万的哮喘患者。哮喘的防治已经成为了重要的公共卫生与医疗保健问题,对哮喘疾病发病机制和治疗靶点的深入探究至关重要。


哮喘患者中,超过半数是由过敏性诱发的 TH2 细胞主导的 2 型免疫反应,包括嗜酸性粒细胞在内的多种免疫细胞组分都发挥了重要作用,其中嗜酸性粒细胞浸润、粘液高分泌和气道高反应性是其主要病理特征,但嗜酸性粒细胞调控过敏性炎症的关键机制尚未完全清楚。


趋化因子是一类小分子蛋白,作用于细胞表面的趋化因子受体。趋化因子受体是一类 G 蛋白偶联受体(GPCR),二者结合介导免疫细胞运输、调节炎症反应。在过敏性哮喘中,除了嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)-CCR3 等经典的调控机制,沈华浩团队发现了 CCL6-CCR1 信号轴调控哮喘的新机制。


该团队前期发表在 Cell Research 的研究发现,嗜酸性粒细胞主要通过分泌 CCL6,造成骨髓造血干细胞动员增加、嗜酸性粒细胞定向分化增强,但是 CCL6 的确切功能,及其在过敏性哮喘中的致病作用并不清楚。 



CCL6-CCR1 轴在哮喘炎症中的关键调控作用


CCL6/15/23 是同属于趋化因子 NC6 家族,沈华浩团队研究发现,CCL6/15/23 均由嗜酸性粒细胞主要分泌,并首次确认了 CCL6 可以直接激活受体 CCR1 及其下游信号通路。在小鼠中敲除 CCL6,可显著缓解哮喘炎症中的嗜酸性粒细胞浸润、气道炎症、粘液高分泌等病理表现,骨髓中的嗜酸性粒细胞分化也被抑制。CCL6 的人类同源因子 CCL15 和 23 在哮喘患者的血浆中也有明显增加,支持了该发现的临床意义


嗜酸性粒细胞是由骨髓中的造血干细胞分化而来,传统观点认为,在过敏原的刺激下,上皮细胞、TH2 细胞等免疫细胞分泌 IL5 等多种细胞因子动员干细胞分化,最终产生大量嗜酸性粒细胞向肺部募集,引起肺部炎症。该研究发现,嗜酸性粒细胞自身也会不断产生的 CCL6,来促进了造血干细胞向其自身的分化增加。而敲除 CCL6 或其受体 CCR1 则可以阻止过敏原刺激下的干细胞定向分化,从而缓解气道炎症。这就形成了一个完整的哮喘正反馈循环机制,其中,由嗜酸性粒细胞主导的 CCL6-CCR1 信号轴是关键环节。



CCL6-CCR1 信号轴作为哮喘治疗新靶点


沈华浩团队研究证实了 CCL6 激活 CCR1 偶联的 Gαi 蛋白以及下游信号通路蛋白发生磷酸化,从而促进造血干细胞活化,为 CCL6-CCR1 信号轴提供了可靠的证据。该研究中 CCR1 敲除或靶向 CCR1 抑制剂 BX471,能有效抑制哮喘中的嗜酸性粒细胞分化,达到缓解哮喘炎症的效果,提示靶向 CCR1 在过敏性气道炎症疾病中的应用价值


在既往的哮喘靶向治疗中,趋化因子抗体和相关受体拮抗剂的临床试验均以失败告终,而该研究则解析了趋化因子和受体 CCL6-CCR1 信号轴在哮喘炎症中的关键作用,不仅为嗜酸性粒细胞在哮喘炎症中的调控作用提供了新的见解,而且为趋化因子及受体在哮喘靶向治疗中的应用提供了重大研究突破。


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CCL6-CCR1 信号轴调控哮喘炎症


据悉,该文的第一作者为浙江大学医学院 2015 级直博生杜旭菲,2017 级博士研究生李飞、基础医学院张超副教授、医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科李娜副主任医师和黄华琼副主任医师为共同第一作者,沈华浩教授应颂敏教授为论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金重点项目和国际合作与交流项目、科技部重点研发计划的资助。


论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00482-x


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