背景：

    免疫检查点阻断，阻断T细胞激活的抑制信号，已经在治疗癌症中显示出巨大的成功，尽管成功仍然局限于一小部分患者。迄今为止，临床有效的CD8⁺ T细胞反应似乎主要针对源自肿瘤特异性突变的抗原，这种突变在癌症中积累，也称为肿瘤抗原。肿瘤抗原通过人白细胞I类抗原(HLA-I)显示在细胞表面。为了引起有效的抗肿瘤反应，抗原呈递必须在两个不同的事件中成功:首先，肿瘤抗原必须被树突状细胞(DC)吸收，并交叉呈递为CD8⁺ T细胞启动。第二，抗原必须被肿瘤直接呈递，以便被启动的CD8⁺ T细胞识别并杀死。在这两个步骤中，肿瘤利用多种逃脱机制来逃避免疫识别。

简介：

2021年3月9日，来自美国基因泰克公司的Suchit Jhunjhunwala教授和Lélia Delamarre教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 53.03）杂志上发表题为“Antigen presentation in cancer: insights into tumour immunogenicity and immune evasion”的综述^[1]。在本文中，作者回顾了肿瘤衍生因子调节DC功能，并总结了通过定量调节或定性改变肿瘤上的抗原库来逃避免疫的证据。这些机制包括调节抗原表达，HLA-I表面水平，在肿瘤细胞改变抗原加工和递呈机制。最后，由于完全消除抗原呈递可导致自然杀伤细胞(NK)介导的肿瘤杀伤，作者还讨论了肿瘤如何隐藏抗原呈递缺陷，仍然逃避NK细胞的识别。

主要结果

树突状细胞缺陷。

    树突状细胞在抗肿瘤T细胞免疫的启动和维持中起着中心作用。当濒死的肿瘤细胞释放危险信号，包括被称为损伤相关分子模式(DAMPs)的分子时，树突状细胞成熟，迁移到引流淋巴结，并将癌症抗原装载到HLA-I上，并将其呈递给CD8+ T细胞。树突状细胞还上调共刺激分子，并产生促炎细胞因子，这是原始T细胞充分启动所必需的。在众多DC亚群中，1型常规DC (cDC1s)在抗肿瘤免疫中起着至关重要的作用。缺乏cDC1s的Batf3敲除小鼠无法产生抗肿瘤CD8+ T细胞反应，也无法对ICI产生应答。肿瘤微环境(TME)中cDC1s的丰度与T细胞浸润、癌症患者的总生存率以及对ICI的反应有关。

图1：抗原处理和呈递机制

HLA-I缺陷在肿瘤中的表现。

在cDC1s启动后，CD8⁺ T细胞从引流淋巴结迁移到肿瘤，在那里它们识别肿瘤细胞直接呈现在HLA-I上的抗原并进行杀伤。除了DC功能的改变来限制T细胞的启动外，肿瘤中还存在抗原呈递通路的改变，有时会导致CD8⁺ T细胞逃逸识别。HLA-I的多肽呈现过程涉及多种过程和参与者。位于细胞表面的HLA-I复合物由三部分组成:HLA-I重链、β2-微球蛋白(β2m)和内源性蛋白衍生的8-12个氨基酸肽。HLA-I复合物本身是APM的一个组成部分，参与HLA-I递呈肽的过程。蛋白酶体是主要的酶复合物，将细胞蛋白加工成多肽，然后由ATP结合盒转运体TAP1和TAP2(或统称TAP)运输到内质网。HLA-I的多肽装载发生在内质网中，并在多肽加载复合物(PLC)中的几种辅助蛋白和伴侣蛋白的协助下进行装载。一旦形成稳定的HLA-I肽复合物，它就被转移到细胞表面。虽然所有有核细胞都在其表面组成性地显示HLA-I肽复合物，但在炎症环境中抗原呈递可上调，主要通过活化淋巴细胞产生的细胞因子IFNγ。IFNγ受体通过JAK-STAT信号通路诱导一些APM成分，包括HLA-I重链和β2m，无论是顺式还是反式。这种反馈回路可以放大免疫反应，增强对目标细胞的识别和杀伤。

当人类癌症在具有免疫能力的宿主体内发展时，肿瘤的发展是由宿主的免疫系统通过一个称为癌症免疫编辑的过程形成的，最终肿瘤发展出逃避抗肿瘤免疫反应的能力。

图2：抗肿瘤免疫中的树突状细胞

HLA-I肽库的变化。

肿瘤中APM成分的改变可能会潜在地改变某些HLA-I复合物所呈现的多肽库，而不是降低HLA-I表面表达。虽然改变的肽库可能增加免疫原性，但未改变APM的DCs不一定表现出这种改变的库。因此，T细胞可能不会对这种改变的指令进行启动，肿瘤免疫逃逸可能发生。

肽或抗原库的定性变化可由HLA-I的肽加工或肽偏好的改变引起。蛋白酶体及其相关复合物，如免疫蛋白酶体和中间蛋白酶体，是负责肽加工的主要酶复合物。免疫蛋白酶体的主要功能是提高蛋白质加工成HLA-I兼容肽的效率，通过产生具有疏水C端残基的肽，这些肽优先被TAP运输到ER并装载到HLA-I上。与这一观点一致的是，在来自黑素瘤患者(来自TCGA数据的472名患者)的肿瘤样本中发现两种免疫蛋白酶体亚单位的表达与更好的生存率相关。

图3：癌症中抗原呈递的调节

NK细胞识别肿瘤。

    NK细胞虽然是先天免疫系统的一部分，但却具有许多与适应性免疫相似的特征，如精细调节的培育过程、授权和激活过程，以及记忆表型的生成。NK细胞聚焦癌症治疗的潜力，它们激活和抑制受体的武器库，以及NK细胞记忆形成的概念已经在其他地方讨论过，并且超出了这篇综述的范围。原则上，HLA-I丢失表型应导致NK细胞介导的杀伤肿瘤细胞，但有几个因素可能共同决定这一过程的效率:首先，不同组织类型的NK细胞亚群分布不同;第二，它们大量存在于肿瘤中;第三，肿瘤免疫逃避策略调节NK细胞的有效性，激活或自我识别缺失。第四，病人基因组的免疫遗传组成。所有这些点都与NK细胞在给定组织中对肿瘤表现出多大的选择性压力有关，理想情况下可以保留功能性抗原呈递。

图4：HLa-I缺失对自然杀伤细胞活性的影响和肿瘤免疫逃逸的例子

结论和展望

    癌症免疫治疗已显示出有成功的希望，但许多患者仍对这种治疗没有反应。了解与癌症免疫治疗药物疗效或逃逸相关的生物学机制，将有助于设计新的免疫治疗方法、联合治疗和识别用于患者选择的生物标志物。许多免疫疗法依赖于CD8⁺ T细胞识别和杀死肿瘤细胞。这些免疫疗法依赖于肿瘤内树突状细胞的内源性T细胞启动和肿瘤细胞上显示的HLA-I的肿瘤抗原的呈递。虽然尚未对所有癌症类型进行全面研究，但迄今发表的报告表明，HLA-I表层表达通过多种机制进行广泛调节。此外，早期证据表明，肿瘤可能结合多种机制减少HLA-I表现。它们在免疫治疗耐药性中的确切作用仍需仔细分析。在对ICI没有反应的患者中，HLA-I和B2M LOH的富集以及其他改变提示HLA-I在耐药性减少中发挥作用。然而，ICI仍然可以在具有这些相同改变的患者中发挥作用，这表明，特别是对于具有高突变负荷的肿瘤，这种对肿瘤抗原呈递的操纵可能是不完全的，而抗原呈递是肿瘤的一个致命弱点。对于抗原呈递的完全和不可逆损伤的患者，虽然相对罕见但重要的解决，CD8⁺ T细胞依赖性免疫治疗可能不是一个可行的方法。这些患者可以直接接受不依赖HLA-I表达的其他肿瘤免疫治疗，如激活NK细胞或杀瘤巨噬细胞，合成免疫，如CAR-T细胞治疗和CD3双特异性抗体，或其他传统的癌症治疗。对于其他存在抗原提呈可逆性下调的患者，需要设计旨在恢复肿瘤细胞抗原提呈的策略，这些策略在与ICI联合治疗时可能会受益。

原文链接：

doi: 10.1038/s41568-021-00339-z.

参考文献：

[1] Jhunjhunwala S, Hammer C, Delamarre L. Antigen presentation in cancer: insights into tumour immunogenicity and immune evasion. Nat Rev Cancer. 2021 Mar 9. doi: 10.1038/s41568-021-00339-z. Epub ahead of print. PMID: 33750922.