非酒精性脂肪肝病概况
非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）在全球都很普遍，但报告的发病率最高的是南美（31%)和中东(32%)，其次是亚洲(27%)、美国(24%)和欧洲(23%）（参考文献1）。
非酒精性脂肪肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）是NAFLD的一个病理表型，可能进展到晚期肝病、肝硬化和肝细胞肝癌(HCC)。NAFLD的流行率不断增加（2005年的15%到2010年的25%），同样，在同一时间段内NASH的发病率增加更多，是NAFLD的一倍。
全球主要国家NAFLD流行率（文献1）
NASH破坏抗肿瘤免疫监视
最近来自德国癌症中心，诺和诺德等在内的80多个研究机构，联合在Nature 发表文章，阐述NASH破坏抗肿瘤免疫监视，是肝细胞癌免疫治疗的破坏分子。
研究摘要
肝细胞癌(HCC)有病毒或非病毒的致病因素，其中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是HCC的重要驱动力。免疫疗法已被批准用于治疗HCC，但基于生物标志物的患者分层，以提高治疗反应，但依旧未获得明显进展。
本研究发现受NASH影响的肝脏中，耗尽的、异常激活的CD8+PD1+T细胞的逐渐积累。在NASH诱导的HCC的临床前模型中，PD1抗体的治疗性免疫治疗扩大了肿瘤内激活的CD8+PD1+T细胞，但没有导致肿瘤消退，这表明肿瘤免疫监测受损。
当预防治疗时，抗PD1治疗导致NASH-HCC发病率和肿瘤结节数量和大小增加，这与肝脏CD8+PD1+CXCR6+TOX+TNF+T细胞增加相关。抗PD1治疗引发的HCC的增加被CD8T细胞的耗尽或TNF中和所阻止，这表明CD8T细胞有助于诱导NASH-HCC，而不是激活或执行免疫监测。
anti-PD1增加了CD8+PD1+CXCR6+TOX+TNF+T数量（文献2）
在NAFLD或NASH的肝CD8+PD1+T细胞中发现相似的表型和功能特征。三项随机三期临床试验（CheckMate 459，IMbrave150，KEYNOTE-240）对1600多名晚期HCC患者的PDL1进行分析显示，免疫治疗不能改善非病毒HCC患者的生存率。在另外两组队列中，接受抗PD1或抗PDL1治疗的HCC患者与其他病因患者相比，总生存率下降。总之，这些数据表明，非病毒性HCC，特别是NASH-HCC，对免疫治疗的反应可能较弱，这可能是由于NASH相关的异常T细胞激活，导致组织损伤，导致免疫监测受损。
PD-1抗体治疗，NAFLD-HCC病人总生存率低于对照组（文献2）
360评论：非酒精性肝病是肝细胞肝癌的驱动因素，同时也是阻碍PD-1免疫治疗的重要因素。健康生活，预防NAFLD很关键。
参考文献
Zobair Younossi et al，Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention，Nat Rev Gastroenterol Hepatol . 2018 Jan;15(1):11-20.
Dominik Pfister et al,NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC, Nature . 2021 Mar 24.
