据2018年国际癌症研究机构（IARC）调查数据显示，乳腺癌在全球女性癌症中的发病率为24.2%，占据女性癌症的首位，其中52.9%发生在发展中国家。
从发病年龄来看，乳腺癌发病率从20岁以后开始逐渐上升，45~50岁达到峰值。在我国，乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，每年有30余万女性被诊断出乳腺癌，在东部沿海地区及经济发达的大城市，乳腺癌发病率上升尤其明显。虽然乳腺癌整体生存率很高，但占全部乳腺癌约15%的三阴性乳腺癌（TNBC）仍是癌症治疗的难题，因雌激素受体、孕激素受体和HER-2三个主要治疗靶点均为阴性而被称为“三阴”。这种乳腺癌由于缺乏治疗靶点、复发转移风险高，而被认为是“最毒、最凶险”的乳腺癌。近日，清华大学医学院郑撼球实验室携手美国普林斯顿大学分子生物学系康毅滨实验室在 Genes & Development 杂志在线发表了题为：ASB13 Inhibits Breast Cancer Metastasis through Promoting SNAI2 Degradation and Relieving Its Transcriptional Repression of YAP 的研究论文。该研究找到了能特异泛素化并降解内源SNAI2蛋白的关键E3泛素连接酶ASB13并发现其下游信号通路。为抑制三阴性乳腺癌的转移提供了新的靶点和研究方向。 “少则得，多则惑”——出自老子《道德经》。该句饱含哲学思想的千年名句，其核心逐渐演化为不贪多、追求诸事平衡，也成为很多中国人的行事准则。而在高度进化的哺乳动物细胞中，蛋白质的泛素化降解体系（Ubiquitin and proteasome degradation system, UPS）则是维持各类蛋白表达平衡的关键蛋白质机器。当特定蛋白分子被多个泛素分子修饰，形成泛素链，该蛋白质则将被细胞内的蛋白酶体复合物捕获，并被降解为多肽和氨基酸。细胞内有约1000种E3泛素连接酶来控制不同蛋白质分子的泛素化和降解，特定的蛋白质底物通常只能被少数几种泛素连接酶所识别和泛素化，从而实现蛋白泛素化降解的特异性和可调控性。SNAI2蛋白是SNAIL转录因子家族重要的成员之一。最初在胚胎发育的研究中，发现其对关键发育阶段中细胞的形态改变和细胞迁移发挥重要的作用。随后的研究中发现上皮来源的肿瘤细胞只有在上调以SNAI2为代表的转录因子之后，将自己改变为类似成纤维细胞的“窄长”状，并去除细胞之间的粘连，才能获得强大的组织浸润和迁移能力，从而帮助肿瘤细胞实现离开原位组织并最终发生癌症转移。而在病人预后最差的三阴性乳腺癌中，SNAI2蛋白表达水平显著高于包括雌激素受体阳性（Estrogen Receptor+）癌症亚型等不易发生转移的多种乳腺癌亚型。SNAI2蛋白表达水平在三阴乳腺癌中升高的机制，以及其内源的泛素化调控机制仍不明确。ASB13通过泛素化降解SNAI2并解除SNAI2对YAP的转录抑制而抑制癌症转移通过全泛素连接酶组筛选，当前的研究发现ASB13是泛素化和促进内源SNAI2蛋白降解的关键泛素连接酶。而SNAI2作为转录因子，能够结合到YAP基因的启动子序列并抑制其mRNA的转录表达。ASB13通过泛素化降解SNAI2，从而可以解除SNAI2对YAP的转录抑制，最终实现抑制癌症的转移。研究团队首先利用双荧光报告系统对全基因组的泛素连接酶进行系统的敲低筛选，发现泛素连接酶ASB13可以有效泛素化降解SNAI2蛋白，从而抑制乳腺癌的细胞迁移和小鼠体内癌症转移。进一步研究发现，ASB13的敲除可以引起内源SNAI2蛋白的上升，进而抑制Hippo信号通路中YAP基因的转录表达。这也是人们首次发现SNAI2蛋白能够转录抑制YAP的表达水平。ASB13通过促进SNAI2的泛素化和降解，则可以解除该转录抑制，提高YAP的表达水平，从而抑制癌症的转移。此外，临床数据分析也表明，ASB13在三阴性乳腺癌中的表达水平显著低于其在其他的乳腺癌亚型中的表达水平，从而为SNAI2蛋白在三阴乳腺癌中的高表达提供了重要的分子机制解释。SNAI2以及其下游Hippo信号通路在乳腺癌发生和转移过程中分子机制的揭示，为将来针对SNAI2和YAP通路的靶向治疗提供坚实的基础和考量。图片中蜗牛壳寓意SNAI2蛋白，河马寓意Hippo信号通路中的YAP蛋白。当前的研究表明，SNIA2 可以抑制Hippo 信号通路关键因子YAP的转录表达。该发现首次将SNAIL蛋白家族和Hippo-YAP的信号调控网络连接在一起。
据悉，清华大学医学院郑撼球研究员与美国普林斯顿大学分子生物系康毅滨教授是本文的共同通讯作者。清华大学医学院博士生范慧娟为本论文第一作者。本项目得到了国家自然科学基金委员会、清华-北大生命联合中心以及清华大学医学院等相关基金和机构的支持。本课题也获得美国国防部科研基金 (BC123187 to Y.K.), 美国国立卫生研究院(R01CA141062 to Y.K.)等相关基金和机构的支持。
