高血糖是2型糖尿病（T2D）的重要临床标志，同时也是多种T2D并发症包括心血管疾病、中风和癌症的主要元凶。血糖控制已被证明是改善T2D及其并发症的重要原则。尽管临床上有几种降糖药对T2D治疗效果显著，但这些降糖药在使用时有一定的局限性和缺陷。由于目前针对血糖调控的药物靶点远远不能满足药物研发需求，因此基于组学的高通量筛选发现新的血糖调控机制和新的治疗靶点意义重大。
2021年5月4日，武汉大学李红良，胡宇峰，折志刚及姬燕晓共同通讯在Cell Matabolism（IF=23） 在线发表题为“A kinome screen reveals that Nemo-like kinase is a key suppressor of hepatic gluconeogenesis”的研究论文，该研究使用糖原异生靶向的激酶组筛选方法与转录组分析相结合，发现了Nemo样激酶（NLK）作为HGP的有效抑制剂。
从机理上讲，NLK磷酸化并促进CRTC2和FOXO1的核输出，这是肝糖异生的两个关键调节因子，导致前者的蛋白酶体依赖性降解以及后者的自转录活性和表达受到抑制。重要的是，在糖尿病个体和糖尿病啮齿动物模型的肝脏中NLK的表达被下调，并且在小鼠模型中恢复NLK的表达改善了高血糖症。因此，该研究的发现揭示了NLK是糖异生调节网络中的关键角色，并且是T2D的潜在治疗靶标。另外，2021年4月24日，武汉大学折志刚，李红良及胡宇峰共同通讯在Hepatology （IF=14.68）在线发表题为“Hepatocyte SH3RF2 Deficiency is a Key Aggravator for Nonalcoholic Fatty Liver Disease”的研究论文，该研究发现SH3RF2在小鼠，猴子和临床个体的NAFLD中受到抑制。基于基因干扰模型，该研究进一步证明了肝细胞SH3RF2显著降低了培养的肝细胞和饮食诱导的NAFLD小鼠的脂质蓄积。从机理上讲，SH3RF2直接与ATP柠檬酸裂合酶（ACLY）结合，后者是促进胞质乙酰辅酶A产生的主要酶，并促进其与K48连接的泛素化依赖性降解。一致地，与野生型对照相比，Sh3rf2基因敲除的肝细胞和肝脏中乙酰辅酶A大量积累，从而导致从头脂肪形成，胆固醇生成和脂质沉积增加。2020年4月30日，武汉大学李红良、黄晓东、张丙宏及广东药科大学郭姣共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Association of Blood Glucose Control andOutcomes in Patients with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes”的研究论文，该研究对中国湖北省的7,337例COVID-19病例进行了一项回顾性，多中心的研究，其中952例已经存在T2D。在当时，很多临床医生已经认识到糖尿病会增加新冠肺炎严重程度和死亡率，但是没有明确的血糖控制范围和管理方案。李红良团队的该研究成果在全球范围内首次明确证明：血糖控制良好，即维持血糖变异范围在3.9-10.0mmol/L，与新冠肺炎合并糖尿病患者死亡率显著降低密切相关。
2020年4月18日，国际心血管领域顶级杂志Circulation Research在线发表了武汉大学李红良团队题为“Associationof Inpatient Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin IIReceptor Blockers With Mortality Among Patients With Hypertension HospitalizedWith COVID-19”研究成果。在疫情早期，高血压合并新冠患者是否应该继续使用ACEI/ARB药物存在激烈争议：一方面，很多研究者和医生认为，ACEI/ARB可能导致SARS-COV-2受体ACE2表达上调，增加感染风险和疾病严重程度，因此建议停用该类药物；另一方面，ACEI/ARB又可有效降低炎症、改善心功能、控制血压，因此建议继续使用该类药物。李红良团队的该研究成果在国际上首次明确回答了继续使用ACEIs/ARBs类药物不仅不会增加高血压合并新冠肺炎患者的死亡风险，相反还可能降低此类患者的死亡风险。该研究为高血压合并新冠肺炎患者的临床用药提供了关键的决策依据。该研究入选2020年AHA十大心血管病研究进展，也是中国唯一入选的该榜单的重要研究成果。
2021年1月5日，李红良团队在Cell Metabolism在线发表题为“The neutrophil-to-lymphocyte ratio determines clinical efficacy ofcorticosteroid therapy in patients with COVID-19”的研究论文，该研究在全球范围内首次明确了新冠肺炎治疗中糖皮质激素（以下简称“激素”）用药的边界。此前，激素被认为是唯一能够有效降低新冠肺炎患者死亡率的治疗药物，但是激素对于改善新冠肺炎患者的临床结局和降低死亡率的作用一直存在很大的不确定性。支持观点认为：激素的抗炎功能显著，当患者出现严重炎性反应时，使用激素有助于抑制炎性分泌物，增强肺部功能，降低患者死亡率。反对观点认为：新冠肺炎患者用大剂量激素治疗存在继发感染、病毒清除时间延长、升高血糖等风险。因此，尽早明确激素药物的“使用边界”是新冠肺炎治疗中迫切需要解决的临床问题。李红良团队该研究成果首次明确：当NLR值高于6.11时，使用激素和降低死亡率改善预后显著相关；当NLR值低于6.11时，使用激素不仅不能获益，反而会增加高血糖和感染的风险。这一“明确边界”在临床中的应用，将有望降低新冠肺炎死亡率并大幅减少激素用药不良反应的发生。
2020年8月20日，武汉大学、中南大学、华中科技大学、加州大学洛杉矶分校等多机构合作，李红良、姬燕晓、折志刚、魏翔、袁玉峰共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Metformin Use Is Associated with Increased Incidence of Acidosis but notMortality in Individuals with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes”的研究论文，该研究对1213例住院的COVID-19和先前已患有T2D的患者进行的回顾性研究表明。在疫情早期，新冠合并糖尿病患者的降糖药使用方案一直存在争议，二甲双胍是最常用的糖尿病一线用药。一方面，二甲双胍可能增加酸中毒风险；另一方面，二甲双胍的抗炎作用和保护心脏的作用可能使新冠合并糖尿病患者更大获益。李红良团队的该研究成果明确证实，二甲双胍的使用与酸中毒的发生率显著相关，特别是在严重COVID-19的情况下，但与28天的COVID-19相关的死亡率无关。此外，二甲双胍的使用与减少心力衰竭和炎症显著相关。该研究发现支持在有糖尿病基础的COVID-19患者中继续二甲双胍治疗，但是在严重COVID-19的患者中应密切监测酸中毒和肾功能。
2020年6月24日，武汉大学、中南大学、华中科技大学、广东药科大学等多单位合作，李红良、蔡菁菁、王义斌、夏家红及郭姣共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“In-hospital Use of Statins is Associated with a Reduced Risk of Mortalityamong Individuals with COVID-19”的研究论文，该研究在全球首次明确证明了使用他汀类药物，与降低新冠肺炎患者的死亡率显著相关：使用他汀类药物组的28天全因死亡率为5.2%，明显低于非他汀类药物组9.4%的死亡率。该研究为涉及他汀类药物治疗COVID-19的前瞻性研究和随机对照试验提供了支持和指导，以进一步明确他汀类药物降低新冠肺炎死亡率的效应。此外，本研究也为为他汀类药物或他汀类药物与普利类/沙坦类（ACEI/ARBs）降压药联合治疗新冠肺炎患者的安全性，提供了关键的支撑证据。2020年5月5日，武汉大学李红良团队在Cell Metabolism 在线发表题为“Low-DoseSorafenib Acts as a Mitochondrial Uncoupler and Ameliorates NonalcoholicSteatohepatitis”的研究论文。索拉菲尼是目前肝细胞癌（HCC）治疗的唯一一线用药，但副作用大，并且仅能延长患者2.8个月的生存期，因此病人接受程度低。NASH是HCC的重要诱发因素，李红良研究团队发现小剂量、早期索拉菲尼治疗能够有效治疗NASH引起的HCC。更重要的是，该研究发现小剂量索拉非尼早期治疗可以有效预防小鼠和猴子中NASH的进展，而未发现任何明显的不良事件，该剂量相当于HCC临床剂量的十分之一。从机理上讲，索拉非尼在NASH中的获益与其在肝癌中的典型激酶靶标无关，而主要依赖线粒体解偶联以及激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）。这种新的索拉菲尼用药策略具有直接转化为抗NASH治疗的潜力，且可以有效避免不良事件的发生。2020年4月7日，武汉大学李红良，折志刚及徐海波共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“TNFAIP3 Interacting Protein 3Overexpression Suppresses Nonalcoholic Steatohepatitis by Blocking TAK1Activation”的研究论文，该研究确定了TNFAIP3相互作用蛋白3（TNIP3）作为一种新型的NASH抑制因子。 肝细胞特异性TNIP3过表达会减弱高脂和高胆固醇（HFHC）饮食以及高脂/高胆固醇加高果糖/蔗糖（HFF）两种饮食诱导的小鼠NASH的进展。TNIP3的这种抑制作用独立于其经典的作为TNFAIP3抑制子的作用。该研究首次发现，TNIP3直接与TAK1相互作用，并通过E3连接酶TRIM8抑制TAK1在肝细胞中的泛素化和激活。值得注意的是，腺病毒介导的TNIP3在肝脏中的表达有效阻断了NASH在小鼠中的进程。这些结果表明，TNIP3可能是NASH新的有前景的治疗靶标。
高血糖是2型糖尿病（T2D）的临床标志，是多种糖尿病合并症的主要元凶，包括心血管疾病，中风和癌症。T2D也与多种代谢紊乱密切相关，例如脂肪肝疾病，肥胖症和高脂血症。值得注意的是，高血糖症的减少已显示可改善广泛的糖尿病并发症，证明了抗高血糖症在T2D个体的治疗重要性。尽管几种现有的降低血糖的药物在患有T2D的个体中显示出治疗效果，但这些药物都有其局限性和缺陷。因此，仍然迫切需要基于新颖机制的新治疗方法，无论是作为单一疗法还是与现有疗法组合。控制肝葡萄糖生成（HGP）对于维持全身性葡萄糖稳态是必不可少的，并且HGP失调可显著加速T2D的发病机理和进程。肝糖原分解和糖异生均对HGP的调节有贡献。在人类中，约60％–70％的HGP由空腹后头22小时的肝糖异生率决定，长期禁食后糖异生的作用甚至更高，在60小时后达到约97％肝糖原存储已耗尽。在患有T2D的患者中，由于胰岛素抵抗（最终会导致低胰岛素血症，因为发生β细胞衰竭），HGP的胰岛素依赖性抑制作用会减弱。值得注意的是，通过靶向肝糖异生来降低血糖水平已成为开发更有效的T2D治疗方法的一种有前途的策略，并且已在数个临床试验中进行了积极测试。糖异生是一个关键的代谢过程，在禁食条件下（即，当葡萄糖水平低时），在糖异生性酶（包括丙酮酸羧化酶（PC），磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶（PCK1），1 ，6-双磷酸酶（FBPase）和葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基（G6PC）的控制下，从非碳水化合物前体产生葡萄糖。糖异生的调节是在多个水平上实现的，包括通过激素分泌的变化，基因转录和翻译后修饰来实现。葡萄糖生成酶的表达受到激素控制下的转录因子（TFs）和共激活因子网络的高度调控。已知CRTC2-CREB和PGC-1α-FOXO1信号轴代表两个关键的转录途径，它们控制空腹激素时限速性糖异生酶的转录。但是，涉及CRTC2和FOXO1转录活性调节的分子机制尚待充分阐明。
文章模式图（图源自Cell Metabolism ）
TF的磷酸化是通过调节其亚细胞定位，蛋白质水平，DNA结合亲和力，辅因子相互作用或转录活性以快速但可逆的方式调节其功能的重要机制。在这里，该研究使用基于萤光素酶的报告基因检测技术对基于激酶的cDNA文库进行了功能筛选（所谓的kinome筛选），并通过Nemo样激酶（NLK）鉴定了糖异生基因表达和HGP的关键抑制因子：抑制FOXO1和CRTC2依赖的糖原异生活性。先前的研究充分证明了NLK对肝癌，胆囊癌和结直肠癌的发生和发展的强有力调节。NLK的多种病理生理功能涉及Wnt-β-catenin，Notch，线粒体抗病毒信号蛋白和mTOR通路的广泛调控。但是，NLK在肝糖异生中的作用仍然未知。该研究发现NLK促进了CRTC2和FOXO1的磷酸化驱动核输出，从而导致CRTC2的蛋白质降解以及对FOXO1的表达和自转录活性的抑制。该研究还发现，在高脂饮食（HFD）喂养的糖尿病小鼠中，肝脏NLK表达下调，而在该模型中恢复NLK表达可改善高血糖和葡萄糖耐受不良。因此，NLK是糖异生转录网络以前未知的负调节剂，是治疗T2D的潜在分子靶标。https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00172-8
