CD38 是哺乳动物细胞中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 降解的主要酶。NAD水平降低与代谢综合征和衰老相关疾病密切相关。
2021年6月11日，南昌大学辛洪波，四川大学薛建新及Gan Lu共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=13.49）上在线发表了题为“CD38 deficiency alleviates Ang II-induced vascular remodeling by inhibiting small extracellular vesicle-mediated vascular smooth muscle cell senescence in mice”的研究论文，该研究表明CD38 缺乏显著减轻了血管紧张素 II (Ang II) 诱导的小鼠血管重塑；减少血管中层厚度、中层与管腔比和胶原沉积；并恢复弹性蛋白表达。
然而，该研究的骨髓移植试验显示淋巴细胞中 CD38 缺乏导致缺乏对 Ang II 诱导的血管重塑的保护，表明 CD38 对 Ang II 诱导的血管重塑的影响可能主要依赖于血管平滑肌细胞 (VSMCs) ，不是淋巴细胞。此外，哎研究观察到 CD38 缺乏或 NAD 补充通过抑制衰老相关小细胞外囊泡 (SA-sEV) 的生物发生、分泌和内化，显著减轻了 Ang II 诱导的血管衰老，这促进了邻近未受损细胞的衰老。此外，该研究发现 CD38 缺乏对 VSMC 衰老的保护作用与溶酶体功能障碍的恢复有关，特别是在维持 Sirtuin 介导的线粒体稳态和激活 VSMC 中的线粒体 - 溶酶体轴方面。总之，该研究结果表明，CD38 及其相关的细胞内 NAD 下降对于 Ang II 诱导的 VSMC 衰老和血管重塑至关重要。
心血管疾病（CVDs）等多种慢性“生活方式负担”疾病的发病率随着年龄的增长而显著增加。衰老细胞的积累作为衰老的主要事件已被证明与心血管疾病的病理进展有关，包括心力衰竭、动脉粥样硬化和高血压。血管平滑肌细胞 (VSMC) 的衰老有助于病理性血管重塑和高血压控制的恶化。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 作为许多关键细胞内酶的辅助因子或底物，参与多种生理和病理过程，尤其是衰老过程。大量证据表明，细胞内 NAD 水平的下降会加速细胞衰老并诱发器官功能障碍。CD38 是一种具有 ADP-核糖基环化酶和环状 ADP 核糖水解酶活性的跨膜蛋白，其中 NAD 是产生第二信使的底物。新证据表明，CD38 作为哺乳动物细胞中主要的 NAD 降解酶 (NADase)，通过调节细胞内 NAD 水平参与各种生理和病理过程。考虑到 NAD 代谢在衰老过程、CD38 介导的细胞内 NAD 下降在年龄相关疾病中的作用和潜在机制引起了广泛关注。小细胞外囊泡 (sEVs)，包括外泌体，传递信号分子以进行细胞间和器官间通讯。最近，sEVs 被描述为衰老相关的分泌介质，可改变微环境并在衰老过程中促进邻近细胞衰老。此外，CD38 表达受衰老相关分泌表型 (SASP) 效应上调，将衰老和细胞 NAD 下降联系起来。Sirtuin 1 (SIRT1)，一种去乙酰酶，NAD是一种底物，通过控制溶酶体酸化调节外泌体分泌来抑制乳腺癌侵袭，表明 CD38 可能参与衰老相关小细胞外囊泡 (SA-sEV) 的生物发生、分泌和旁分泌作用。因此，研究人员推测 CD38 缺乏可能通过抑制 VSMC 衰老来减轻高血压的血管重塑。在本研究中，观察到 CD38 缺乏通过延迟 VSMC 衰老显著减轻了 Ang II 输注引起的高血压和血管重塑。此外，该研究提供了强有力的证据表明 CD38 缺乏或 NAD 补充剂通过抑制 VSMC 中 SA-sEVs 的生物发生、分泌和内化显著缓解了 VSMC 衰老，这表明“NAD-boosting”疗法和/或 CD38 抑制剂的应用可能是通过抑制 VSMC 衰老治疗年龄相关疾病的新策略。https://www.nature.com/articles/s41392-021-00625-0
