肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种渐进的神经退行性疾病，俗称渐冻症，患者上下运动神经元皆受累，导致神经元支配的肌肉出现肌无力、肌萎缩、震颤、痉挛等相关临床症状，病程多呈进行性发展，最后常由于呼吸麻痹而死亡。著名物理学家霍金所患的就是肌萎缩侧索硬化症（ALS）。
ALS 大多数病例为散发，病因至今仍不完全清楚。随着临床研究将单基因突变与该疾病直接联系起来，人们获得了对 ALS 关键驱动因素的重要见解。2021 年 5 月 31 日，美国国立卫生研究院、贝塞斯达健康科学统一服务大学等单位的研究人员在国际顶级医学期刊 Nature Medicine 期刊发表了题为：Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis 的临床报告。该报告发现，患有严重的早发型肌萎缩侧索硬化症（ALS）的儿童，在 SPTLC1 基因上有一类罕见突变，该基因编码一种关键的代谢分子，负责生产一类称为鞘脂的脂类。
这项报告揭示了早发 ALS 的单个致病基因，以及一种新的代谢相关分子通路，或造成该疾病其他分型中的神经退行。美国马里兰州贝塞斯达健康科学统一服务大学的 Carsten Bönnemann 等人对 9 名患者的基因组进行了测序，这些患者来自 7 个家庭，患有严重的早发 ALS。作者在单个基因（SPTLC1）中发现了一组罕见突变，该基因编码一种参与脂类代谢的酶的组成部分。实验发现这些新发现的 ALS 致病突变会导致不受控地生产鞘类磷脂并在人类运动神经元中累积 —— 正是这个类型的神经元在该疾病中尤为退化。这项临床研究不仅描述了一种侵袭性早发 ALS 背后的一组罕见单基因突变，也表明直接的代谢障碍是疾病进展过程的一个致病因素。此外，研究团队还使用 siRNA 进行了试验，试图抑制这一新发现的突变 SPLTC1 基因。研究团队对患者皮肤细胞的实验表明，siRNA 既降低 SPLTC1 基因表达水平，又能使鞘类磷脂恢复到正常水平。这些初步结果表明，能够使用精确的基因沉默策略来治疗这种类型的渐冻症患者。研究团队还在探索其他方式来降低鞘类磷脂在人类运动神经元中累积，最终目标是将这些想法转化为对目前没有治疗选择的患者的有效治疗方法。https://www.nature.com/articles/s41591-021-01346-1
