循环肿瘤 DNA (ctDNA) 测序越来越多地用于结直肠癌患者的临床管理。然而，治疗过程中 ctDNA 的基因组异质性及其对临床结果的影响在很大程度上仍然未知。
2021年9月6日，中山大学徐瑞华及王峰共同通讯在Gut （IF=23.06）在线发表题为“Genomic temporal heterogeneity of circulating tumour DNA in unresectable metastatic colorectal cancer under first-line treatment ”的研究论文，该研究对 171 名接受一线治疗的不可切除转移性结直肠癌 (mCRC) 患者进行了一项前瞻性队列研究 (NCT04228614)，并在基线和顺序前从患者身上前瞻性地收集了有或没有肿瘤样本的血液样本。来自 63 名患者的配对基线组织和血浆样本中的 RAS/BRAF 改变显示出良好的一致性 (81.0%, 51/63)。
经过一段时间的一线治疗（基线和最后一次液体活检之间的中位时间，4.67 个月），42.6% (26/61) 的 RAS 突变患者显示 RAS 清除，50.0% (5/10) BRAF 突变患者显示 BRAF 清除，而 3.6% (3/84) 和 0.7% (1/135) 的患者在 ctDNA 中显示新的 RAS 或 BRAF 突变。血浆 RAS/BRAF 清除的患者与保持 RAS/BRAF 野生型的患者显示出相似的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)，而结果比保持 RAS/BRAF 突变型的患者好得多。获得新的 RAS/BRAF 突变的患者的预后与保持 RAS/BRAF 突变的患者相似，并且 PFS 和 OS 比保持 RAS/BRAF 野生型的患者更短。
总之，这项前瞻性、连续性和大规模 ctDNA 分析研究揭示了 mCRC 相关体细胞变异的时间异质性，在临床实践中应特别注意这一点，这一发现证明血浆 RAS/BRAF 突变状态的转变可以产生生存结果的急剧变化。
另外，2021年8月2日，中山大学徐瑞华团队在Nature Medicine 在线发表题为”Toripalimab or placebo plus chemotherapy as first-line treatment in advanced nasopharyngeal carcinoma: a multicenter randomized phase 3 trial“的研究论文，与单独的 GP 相比，将特瑞普利单抗添加到 GP 化疗作为 RM-NPC 患者的一线治疗提供了更好的 PFS，并且具有可控的安全性。
2021年3月1日，中山大学徐瑞华团队在Journal of Clinical Oncology （IF=32.96）在线发表题为“Efficacy, Safety, and Correlative Biomarkers of Toripalimab in Previously Treated Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: A Phase II Clinical Trial (POLARIS-02)”的研究论文，该研究是单臂、多中心 II 期研究，RM-NPC 患者每 2 周通过静脉输注一次 3 mg/kg 的特瑞普利单抗，直至确认疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是客观缓解率（ORR）。该研究证明了特瑞普利单抗在化疗难治性转移性 NPC 患者中的可控安全性和持久的临床反应。血浆 EBV DNA 拷贝数的早期减少与有利的反应相关。
2021年5月17日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授联合复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授以及浙江大学医学院第二附属医院丁克峰教授在Journal of Hematology & Oncology （IF=11.06）在线发表题为“Postoperativecirculating tumor DNA as markers of recurrence risk in stages II to IIIcolorectal cancer”的研究论文，该多中心团队开展了一项前瞻性、观察性队列研究，探索血液循环肿瘤DNA（ctDNA）在预测早中期结直肠癌根治术后复发风险中的作用。该研究发现在早中期肠癌患者中，术后ctDNA阳性患者复发风险显著高于ctDNA阴性患者，并且动态ctDNA检测可较CT检查等常规影像学手段平均提前5.01个月预警肿瘤复发。ctDNA检测有望用于指导术后辅助治疗精准决策及随访监测。
结直肠癌 (CRC) 是全球癌症相关死亡的第二大原因，其发病率在许多国家都呈上升趋势。随着药物开发、化疗、靶向药物（即抗表皮生长因子受体(EGFR) 和抗血管内皮生长因子 (VEGF) 治疗) 和免疫检查点抑制剂在很大程度上重塑了转移性 CRC (mCRC) 的治疗，这需要根据患者的分子特征进行精确的分层。近年来，二代测序（NGS）技术的快速发展使其临床应用成为可能。NGS 检测可操作或可预后的体细胞变异对于指导 CRC 的治疗决策很重要。例如，体细胞 RAS 突变是抗 EGFR 治疗原发性耐药的指标，可预测较差的生存结果。体细胞 BRAFV600E 突变也是一个不良预后因素和三联疗法（BRAF 抑制剂、MEK 抑制剂和抗 EGFR 单克隆抗体）的批准适应症。 尽管 mCRC 的治疗策略随着分子诊断的改进而发展，但对一线和后期治疗的耐药性是由患者体内的分子异质性引起的。回答这些问题的主要障碍是重复组织活检的不可行性以及肿瘤组织的空间和时间异质性。液体活检允许检查循环肿瘤 DNA (ctDNA)，ctDNA 由于肿瘤组织的分解而释放到血流中。 经过大量研究，液体活检现在可以应用于临床实践。美国食品和药物管理局最近批准了 Guardant360 CDx，一种 NGS 液体活检组，作为第一个用于转移性非小细胞肺癌肿瘤细胞的液体活检 NGS诊断测试，这标志着使用液体活检进行突变检测的新时代。新兴研究表明，ctDNA 分析有可能应用于 CRC 患者的全过程管理，包括早期诊断、微小残留疾病评估、可操作靶点检测和转移性环境中的治疗反应监测。例如，ctDNA 甲基化图谱可用于 CRC 筛查。此外，连续 ctDNA 检测可能有助于监测治疗效果，与ctDNA 的早期变化作为临床反应的标志物。并且 ctDNA 可以追踪 RAS 克隆以监测耐药性或接受抗 EGFR 再激发的潜力。目前尚缺乏治疗方法及其临床意义。该研究进行了一项前瞻性和观察性研究，招募未接受全身治疗的 mCRC 患者，并采用连续 ctDNA 检测来监测一线治疗期间体细胞变异的时间异质性，并调查其与临床结果的潜在相关性。该研究对 171 名接受一线治疗的不可切除转移性结直肠癌 (mCRC) 患者进行了一项前瞻性队列研究 (NCT04228614)，并在基线和顺序前从患者身上前瞻性地收集了有或没有肿瘤样本的血液样本。来自 63 名患者的配对基线组织和血浆样本中的 RAS/BRAF 改变显示出良好的一致性 (81.0%, 51/63)。经过一段时间的一线治疗（基线和最后一次液体活检之间的中位时间，4.67 个月），42.6% (26/61) 的 RAS 突变患者显示 RAS 清除，50.0% (5/10) BRAF 突变患者显示 BRAF 清除，而 3.6% (3/84) 和 0.7% (1/135) 的患者在 ctDNA 中显示新的 RAS 或 BRAF 突变。血浆 RAS/BRAF 清除的患者与保持 RAS/BRAF 野生型的患者显示出相似的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)，而结果比保持 RAS/BRAF 突变型的患者好得多。获得新的 RAS/BRAF 突变的患者的预后与保持 RAS/BRAF 突变的患者相似，并且 PFS 和 OS 比保持 RAS/BRAF 野生型的患者更短。总之，这项前瞻性、连续性和大规模 ctDNA 分析研究揭示了 mCRC 相关体细胞变异的时间异质性，在临床实践中应特别注意这一点，这一发现证明血浆 RAS/BRAF 突变状态的转变可以产生生存结果的急剧变化。
https://gut.bmj.com/content/early/2021/09/06/gutjnl-2021-324852
