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EHJ(IF=30)| 重大进展!郑乐民/汪道文发现琥珀酸是主动脉瘤和夹层的生物标志物和治疗靶点

主动脉瘤和夹层 (AAD) 的患病率为 1.3-8%,并且与急性主动脉并发症导致的高死亡率相关。散发性 AAD 与吸烟、高血压、老年和男性有关。AAD 的发病机制与炎症、细胞凋亡、平滑肌细胞表型转换和细胞外基质降解有关。目前尚无有效的药物来阻止 AAD 的发生和发展。因此,有必要挖掘AAD 的治疗靶点。


2021年9月17日,北京大学郑乐民及华中科技大学汪道文共同通讯在European Heart Journal(IF=29.98)在线发表题为“Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection”的研究论文,该研究使用非靶向代谢组学和质谱法分别测定了 40 名和 1665 名发现和验证组个体的血浆琥珀酸浓度。使用三种不同的鼠 AAD 模型来确定琥珀酸在 AAD 发展中的作用。该研究进一步研究了氧代戊二酸脱氢酶 (OGDH) 及其转录因子环磷酸腺苷反应元件结合蛋白 1 (CREB) 在巨噬细胞介导的炎症中的作用,并建立了p38αMKOApoe–/–小鼠。琥珀酸盐是发现队列中上调最多的代谢物;这在验证队列中得到证实。与健康对照组、急性心肌梗死 (AMI) 和肺栓塞 (PE) 患者相比,AAD 患者的血浆琥珀酸浓度更高。此外,琥珀酸给药加重了小鼠血管紧张素 II 诱导的 AAD 和血管炎症。相比之下,OGDH 的敲低降低了巨噬细胞中炎症因子的表达。p38α 的条件性缺失降低了 CREB 磷酸化、OGDH 表达和琥珀酸浓度。巨噬细胞中 p38α 的条件性缺失减少了血管紧张素 II 诱导的 AAD。

总之,该研究发现血浆琥珀酸盐浓度可以将 AAD 患者与健康对照和 AMI 或 PE 患者区分开来。巨噬细胞中的琥珀酸浓度由 p38α-CREB-OGDH 轴调节。


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主动脉瘤和夹层 (AAD) 的患病率为 1.3-8%,并且与急性主动脉并发症导致的高死亡率相关。散发性 AAD 与吸烟、高血压、老年和男性有关。AAD 的发病机制与炎症、细胞凋亡、平滑肌细胞表型转换和细胞外基质降解有关。目前尚无有效的药物来阻止 AAD 的发生和发展。因此,有必要挖掘AAD 的治疗靶点。

琥珀酸盐在各种生理和病理生理状况中起着关键作用。心肌缺血时在心肌内蓄积,随着再灌注的发生迅速氧化生成活性氧(ROS),导致心肌细胞死亡,加重缺血-再灌注损伤。丙二酸二甲酯通过抑制琥珀酸脱氢酶,改善小鼠和猪心肌梗塞期间的缺血-再灌注损伤。

琥珀酸盐在维持葡萄糖稳态方面也起着重要作用。例如,琥珀酸有助于肠道糖异生并加速脂肪组织产热。运动过程中肌肉释放的琥珀酸有助于细胞外基质的形成和肌肉再生。此外,琥珀酸在疾病的病理生理过程中起着重要作用,例如糖尿病、慢性神经炎症、破骨细胞生成、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和肠道 2 型免疫。然而,琥珀酸对 AAD 的贡献及其临床相关性仍不清楚。

众所周知,巨噬细胞显示出一系列取决于其功能状态的代谢特征。在 M1 炎症巨噬细胞中,糖酵解增强,而三羧酸 (TCA) 循环在几个关键点中断,从而导致 TCA 积累中间产物。琥珀酸是 TCA 循环的重要中间产物,在 M1 促炎巨噬细胞中积累。从线粒体转运到细胞质的琥珀酸抑制脯氨酸羟化酶活性,增加缺氧诱导因子 1-α 的水平,并诱导白细胞介素的表达(IL)-1β。此外,线粒体中的琥珀酸通过琥珀酸脱氢酶的氧化产生大量 ROS,促进 M1 极化。

在这里,该研究发现血浆琥珀酸浓度与人类主动脉疾病呈正相关,并且琥珀酸在 AAD 的发病机制中起着重要作用,如三个完善的小鼠 AAD 模型所示。

该研究使用非靶向代谢组学和质谱法分别测定了 40 名和 1665 名发现和验证组个体的血浆琥珀酸浓度。使用三种不同的鼠 AAD 模型来确定琥珀酸在 AAD 发展中的作用。该研究进一步研究了氧代戊二酸脱氢酶 (OGDH) 及其转录因子环磷酸腺苷反应元件结合蛋白 1 (CREB) 在巨噬细胞介导的炎症中的作用,并建立了p38αMKOApoe–/–小鼠。琥珀酸盐是发现队列中上调最多的代谢物;这在验证队列中得到证实。与健康对照组、急性心肌梗死 (AMI) 和肺栓塞 (PE) 患者相比,AAD 患者的血浆琥珀酸浓度更高。此外,琥珀酸给药加重了小鼠血管紧张素 II 诱导的 AAD 和血管炎症。相比之下,OGDH 的敲低降低了巨噬细胞中炎症因子的表达。p38α 的条件性缺失降低了 CREB 磷酸化、OGDH 表达和琥珀酸浓度。巨噬细胞中 p38α 的条件性缺失减少了血管紧张素 II 诱导的 AAD。

总之,该研究发现血浆琥珀酸盐浓度可以将 AAD 患者与健康对照和 AMI 或 PE 患者区分开来。巨噬细胞中的琥珀酸浓度由 p38α-CREB-OGDH 轴调节。


来源:inature

参考消息:
https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehab605/6371855?redirectedFrom=fulltext#



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