2022年2月11日，中山大学孙逸仙纪念医院陈思凡研究员、严励教授团队，与中山大学附属第一医院李梓伦副主任医师、中山大学中山医学院邓凯教授及国家超算广州中心等单位联合在Cell Metabolism发表了题为Imatinib and methazolamide ameliorate COVID-19-induced metabolic complications via elevating ACE2 enzymatic activity and inhibiting viral entry的研究论文，发现ACE2通路下调是介导新冠肺炎导致的糖尿病等代谢并发症的关键机制，并首次鉴定出ACE2的酶活性激动剂，为糖尿病及其并发症、新冠诱发的代谢并发症防治提供了新的治疗靶点与思路。

ACE2蛋白在新冠病毒感染与糖脂代谢调控中均扮演重要角色：一方面，ACE2是介导新冠病毒入侵人体的受体蛋白；另一方面，ACE2是肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System, RAS）的重要组成部分，ACE2可剪切血管紧张素II（Ang II）为Ang-(1-7)，ACE2、Ang-(1-7)和其受体MasR组成抗炎抗氧化轴，参与维持代谢稳态。

既往认为，提高ACE2的蛋白表达可能会增加病毒感染的风险，因此推测可通过抑制ACE2来防治新冠。但合作团队通过研究颠覆了这一观念，率先发现ACE2催化功能受损可能是导致新冠代谢并发症的关键因素。另外，既往缺乏作用明确的ACE2酶活性激动剂，限制了该通路在医学上的转化应用。

研究人员基于ACE2蛋白结构，通过运用中山大学“天河二号”超级计算机虚拟对接技术，从76639个小分子化合物中筛选出924个潜在的ACE2酶活性激动剂；同时利用CMAP生物信息学数据库，筛选出83个潜在的ACE2转录激活剂。结合新冠病毒感染所导致的转录组变化，及通过后续ACE2下游基因表达的实验验证，最终鉴定出伊马替尼（imatinib）、醋甲唑胺（methazolamide）及哈巴俄苷（harpagoside）三种可能有潜在改善新冠病毒感染的新型ACE2酶活性激动剂（图1）。

图1 利用生物信息学技术及后续实验验证，最终鉴定出伊马替尼（imatinib）、醋甲唑胺（methazolamide）及哈巴俄苷（harpagoside）等三种新型ACE2酶活性激动剂。

由于伊马替尼、醋甲唑胺是临床已用于治疗白血病或青光眼的药物，故有利于快速进入相关临床试验的研究。研究人员对这两种ACE2激动剂进行了小鼠动物实验。通过对高脂诱导的胰岛素抵抗小鼠的体内实验，进一步证实伊马替尼、醋甲唑胺能通过直接激活ACE2通路，显著改善胰岛素抵抗，抑制血管炎症，并降低小鼠肝脏脂质堆积及肾脏糖基化产物堆积。

研究人员进一步利用伊马替尼与醋甲唑胺干预新冠病毒感染的肥胖小鼠，发现两种化合物可改善病毒感染引起的糖脂代谢紊乱，同时还可减轻小鼠肺部炎症，降低病毒载量。这一发现提示ACE2激动剂对新冠病毒有直接抑制作用。通过体外实验，合作团队证实ACE2激动剂是通过改变ACE2的蛋白构象，降低其与病毒刺突糖蛋白的结合，从而有效抑制病毒入侵。

这一研究首次鉴定出新型ACE2酶活性激动剂，阐明ACE2激动剂一方面可通过激活 ACE2 通路改善糖脂代谢紊乱，另一方面可通过改变ACE2构象抑制新冠病毒入侵，“双管齐下“地改善 COVID-19 相关代谢并发症（图2）。这一研究成果为新冠病毒感染、糖尿病等代谢性疾病的防治提供了重要的新思路。

图2 新型ACE2酶活性激动剂改善新冠的代谢并发症

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.01.008