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Nature Metabolism | 浙江大学冯宇雄/吕志民/梁廷波发现谷氨酰胺合成酶通过非经典酶活性促进肿瘤细胞增殖

肿瘤可以重新编程代谢酶的功能以促进恶性生长;然而,除了它们的常规功能外,还没有发现关键的代谢酶直接控制细胞有丝分裂。

2022年2月10日,浙江大学转化医学研究院冯宇雄研究员、吕志民教授以及浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授合作在Nature Metabolism 在线发表了题为 “Glutamine synthetase licenses APC/C-mediated mitotic progression to drive cell growth”的研究论文,该研究发现谷氨酰胺合成酶(GS)通过独立于其代谢功能加快有丝分裂进程来促进细胞增殖。GS的消耗,但不损害其酶活性,导致多个肺癌和肝癌细胞株、病人来源的类器官和异种移植肿瘤的有丝分裂停止和多核。

在机制上,GS直接与核孔蛋白NUP88相互作用,阻止其与CDC20结合。这种相互作用允许CDC20介导的后期促进复合体或环体的激活,以确保适当的中期到后期的转变。此外,GS在人类非小细胞肺癌中过表达,它的缺失减少了小鼠肿瘤的生长,提高了靶向微管化疗药物的疗效。总之,该研究发现了GS在有丝分裂调控中的兼职功能,并说明了一种必要的代谢酶如何促进细胞增殖和肿瘤的发展,而不仅仅是其主要的代谢功能。

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谷氨酰胺代谢对癌细胞的旺盛生长和存活至关重要。谷氨酰胺是血浆中含量最丰富的氨基酸,是代谢网络的中枢,也是必需代谢物生物合成的重要氮和碳供体,包括氨基酸、核苷酸、己糖胺和类脂。除了生物合成,谷氨酰胺还参与能量生产和氧化还原平衡。众所周知,活跃增殖的癌细胞对细胞外谷氨酸的摄取和依赖增加。肿瘤内的血管和肿瘤相关的成纤维细胞是癌细胞谷氨酰胺的重要来源。为了适应对谷氨酰胺的高需求,癌细胞通常过表达谷氨酰胺转运蛋白。
尽管肿瘤微环境(TME)中的谷氨酰胺来源多种多样,但有相当一部分癌细胞能够通过GS产生谷氨酰胺,GS利用谷氨酸和氨作为谷氨酸从头合成的底物。在多种生长因子和致癌信号的驱动下,GS通常在癌症中过表达,被认为通过谷氨酰胺合成酶促进癌细胞生长。然而,谷氨酰胺分解代谢(谷氨酰胺被脱氨为谷氨酸和其他代谢物)在许多癌症类型中也经常过度活跃。例如,谷氨酰胺酶(GLS)是一种将谷氨酰胺转化为谷氨酸的酶,通常在肺癌、肝癌和乳腺癌中过度表达。
似乎自相矛盾的是,癌细胞需要GS和GLS同时过表达,这可能会产生一个无效的循环。因此,肿瘤细胞如何动态和差异性地调节GS和GLS以重新编程谷氨酰胺代谢以维持恶性肿瘤细胞的生长,是肿瘤代谢中的一个重要问题。值得注意的是,GS被证明通过以催化活性依赖和谷氨酰胺合成不依赖的方式促进血管内皮细胞的迁移,从而促进小鼠血管生成,这表明这些关键的代谢酶可能参与了常规作用以外的其他细胞过程。然而,GS在人类肿瘤发展中的确切作用和潜在机制仍不清楚。
在这项研究中,该研究发现GS对细胞增殖的作用是独立于其催化活性的。在有丝分裂过程中,GS与核孔蛋白NUP88相互作用,确保后期促进酶复合体或环体(APC/C)的正常功能。GS的消耗,但不损害其酶活性,可以抑制肿瘤细胞生长,并使癌细胞对微管靶向治疗敏感。
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GS调控APC/C复合体(图片源自Nature Metabolism 
总之,该研究发现了GS在有丝分裂调控中的兼职功能,并说明了一种必要的代谢酶如何促进细胞增殖和肿瘤的发展,而不仅仅是其主要的代谢功能。

参考消息:
https://www.nature.com/articles/s42255-021-00524-2


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