2022年3月2日，美国斯坦福大学医学院Tony Wyss-Coray研究组、美国陈·扎克伯格医学中心Stephen R. Quake研究组以及Spyros Darmanis研究组、斯坦福大学医学院Andreas Keller研究组合作发文题为Molecular hallmarks of heterochronic parabiosis at single-cell resolution，揭开了异时异种共生过程中单细胞水平分子生物学标记物。异种共生的方式有助于年老小鼠中认知能力、肌肉力量以及骨骼的修复，还有研究发现异种共生会逆转小鼠身体中多个器官的DNA甲基化衰老状态。为了揭开异种共生对不同器官和细胞全局性影响的结果，作者们对达到4个月以及19个月的小鼠进行了5周的异种共生，这相当于人类的25岁以及65岁。作者们对20个不同的器官与组织细胞进行了流式分选，包括膀胱、脑、棕色脂肪、性腺脂肪、心脏、肾脏、大肠、肌肉、肝脏、肺脏、舌头、胸腺、气管等组织。通过单细胞类型注释，可以对异种共生介导的年轻化过程、加速老化过程以及和正常老化过程的细胞和基因表达进行比较（图2）。图2 异种共生小鼠与正常衰老小鼠多器官、单细胞水平的比较作者们对年轻小鼠与异种共生年轻小鼠中分析了49种不同的细胞类型，对正常年老小鼠以及异种共生老年小鼠中分析了51种不同的细胞类型。在细胞水平上，肝脏细胞在正常衰老过程以及对衰老血液的响应都是最明显的，而在暴露于年轻血液中后肝脏细胞又是衰老基因相关逆转最为明显的细胞类型。另一方面，内皮细胞由于在血液中的暴露有限，因此会呈现出对年轻血液或者老龄血液离散的、组织特异性的转录敏感性。其他的细胞类型比如脂肪间充质细胞，在脂肪组织中呈现大量差异表达。免疫细胞在不同器官中逐渐累积这是衰老特征之一。作者们发现通过异种共生实验，小鼠体内的淋巴细胞以及髓系细胞的转录发生了显著改变。衰老的血液会引起许多细胞类型特异性的变化。因此，作者们所建立的异种共生单细胞图谱证实几乎所有的细胞都可以通过血液进行改造，即使是那些并没有直接接触血液的细胞也是一样。随后作者们希望以基因的角度评估异种共生的影响。作者们发现年轻血液逆转正常衰老过程中其编码电子传递链亚基的基因表达会出现损失。另外，作者们发现年轻血液可以诱导细胞类型特异性的线粒体基因表达，这一发现支持年轻血液广泛增强线粒体功能的观点。另外，作者们发现不同细胞类型比如内皮细胞、脂肪间充质细胞以及免疫细胞等在不同的组织中共享相似的转录程序，比如随着衰老的进行，胶原蛋白基因的表达缺失，胶原蛋白出现广泛的交联，损害其在体内的作用。“新鲜血液”的输入使得组织以及器官延缓或者逆转衰老过程，对降低疾病风险和保持活力至关重要。作者们通过对异种共生小鼠中20多个不同的器官和组织进行单细胞RNA测序，揭示出对年轻血液以及老年血液在细胞水平上的特异性反应，这其中脂肪间充质细胞、造血干细胞以及的肝脏细胞等是对血液非常敏感的细胞类型。另外通过基因表达变化的分析，作者们发现线粒体功能在“返老还童”中的重要作用：衰老的血液整体线粒体功能相关基因表达减少，而年轻的血液在特定细胞类型中恢复基因表达。这一全局性数据为系统地理解血液传播因素和细胞完整性之间的相互作用奠定了基础。https://doi.org/10.1038/s41586-022-04461-2
