2022 年5月9日，郭德良教授在Nature Metabolism杂志发表题为 Ammonia stimulates SCAP/Insig dissociation and SREBP-1 activation to promote lipogenesis and tumor growth研究论文，经过10余年努力和探索，最终揭示氨离子NH4+是意想不到的激活SCAP-Insig 蛋白复合体分离的关键信号分子。
文章揭示即时在大量葡萄糖存在和低胆固醇条件下，当氨基酸谷氨酰胺（glutamine）缺少时，SREBPs 和脂合成通路不能被激活。经过细致的生化和分子细胞生物学实验，该团队发现谷氨酰胺第一步分解时释放的氨气/氨离子是关键的激活SCAP-Insig 分离的信号分子。生化实验证明氨离子与SCAP 蛋白第六跨膜区天冬氨酸aspartate 428 (D428) 侧链带负电荷的羧基结合 （图1，A，B），从而刺激SCAP蛋白构象变化，最终导致SCAP-Insig 接触下降和分离，从而激活随后的SCAP-SREBP转运和脂类合成 （图2）。随后通过与俄亥俄州立大学药学院程晓林教授合作，利用颜宁课题组2021年初报道的SCAP-Insig复合体冰冻电镜结构【16】，通过动态计算机蛋白构象模拟发现在SCAP跨膜中心区域存在一个由三个氨基酸侧链形成的稳定氨离子结合区，由第六跨膜区天冬氨酸aspartate D428 以及第三跨膜区两个丝氨酸Serine S326/S330侧链组成（图1，B）。氨离子通过氢键首先与D428侧链结合，然后进一步与S326/S330侧链结合导致SCAP构象变化从而激活SCAP-Insig分离（图 2）。动态计算机模拟分析进一步发现25-羟化-胆固醇（25-HC）与SCAP-Insig复合体结合挡住了氨离子进入SCAP结合点入口出，从而抑制了氨离子激活SCAP-Insig分离和SREBP活化（图1，C）。大量病人标本分析进一步发现谷氨酰胺分解酶glutaminase (GLS) 和SREBP-1在肺癌和脑肿瘤病人组织中共表达，提供了氨基酸代谢和脂合成两者间生理上的联系证据。动物实验证明通过SCAP D428突变到丙氨酸 (alanine, D428A) 来预防氨离子结合有效抑制了小鼠肺癌和脑肿瘤生长。
图2. 氨离子激活 SCAP-Insig 分离机制。Top， 25-羟化-胆固醇（25-HC）阻挡氨离子NH4+与SCAP结合，从而抑制SCAP-Insig分离；Middle，胆固醇/25-羟化-胆固醇水平下降使得氨离子NH4+ 顺利进入SCAP中央跨膜区与D428/S326/S330侧链结合，从而导致SCAP构象变化并与Insig 分开，随后引起MELADL表位暴露与COPII转运囊泡结合，从而激活SCAP/SREBP转运到高尔基体和随后的SREBP切割和脂代谢基因表达；Bottom，D428A 突变抑制了氨离子NH4+ 结合和其诱导的活化。
该论文首次揭示氨气/氨离子在生理上不是简单的代谢废物和有毒小分子，而是扮演从来没有被意识到的极其重要的脂代谢激活信号分子。该论文首次提出并证明SCAP-Insig 蛋白复合体分离需要关键活化分子-氨离子NH4+ 刺激（图3）。并证明如果没有足够的谷氨酰胺或葡萄糖存在，单纯胆固醇降低不能激活SCAP-Insig 分离和SREBPs活化以及脂类合成。该论文也首次提出SCAP蛋白是生理上关键的营养分子感受器，通过同时感受体能葡萄糖，氨基酸以及胆固醇水平精确调控脂质合成速率（图3）。该工作为理解人体代谢开启了新的研究方向和思路，并为肿瘤和代谢综合症治疗提供了新的靶向机制。
图3. SCAP同时感受谷氨酰胺，葡萄糖和胆固醇水平精确调控SREBPs活性和脂合成速率A. 正调控因子谷氨酰胺，氨离子和葡萄糖与副调控因子固醇（胆固醇和25-羟化-胆固醇）协调调控SREBPs 活性和脂合成速率; B. 谷氨酰胺分解释放的氨气/氨离子与N-糖基化修饰的SCAP蛋白跨膜中心S326/S330/D428 三个残基结合，从而导致SCAP与内质网常驻蛋白Insig分离以及随后的SREBP活化和脂类合成。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-022-00568-y
