近年来，癌症免疫治疗取得了很大的突破，以 CAR-T 为代表的细胞疗法让我们看到了彻底战胜癌症的希望。然而，这些细胞疗法在实体瘤治疗中还未获实质性突破。
实体肿瘤进化出了多种逃逸和抵抗免疫系统杀伤的方法，而 Nature 最新发表的一项研究揭示了实体瘤的一个意想不到的新伎俩——诱骗免疫系统的重要组成部分，来抵御免疫系统的攻击。2022年5月11日，美国 Fred Hutchinson 癌症研究中心的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Extricating human tumour immune alterations from tissue inflammation 的研究论文。该研究发现，在实体瘤中大量存在一类特殊的调节性 T 细胞（Treg），而它们没有在炎症组织和血液类肿瘤中存在，这些特殊的 Treg 细胞的显著特征是表达 IL-1R1 和 ICOS 两种受体蛋白，它们保护了实体瘤免受免疫系统攻击。这一发现有助于解释为什么 CAR-T 细胞疗法对血液类癌症效果很好，而对实体瘤往往不尽如人意。这一发现也为提高 CAR-T 对实体瘤的疗效指明了道路。通讯作者 Martin Prlic 表示，这项研究始于5年前，实际上，自己一开始只是对肿瘤环境和普通炎症环境有何不同感兴趣，并进行了探索，没想到无心插柳，发现了许多研究团队一直在寻找的东西。研究团队比较了头颈部肿瘤患者的肿瘤内和周围组织中的免疫细胞类型和在接受牙龈疾病治疗的患者样本中的免疫细胞类型。正如他们之前推测的那样，肿瘤组织中的免疫细胞和发炎的牙龈组织中的免疫细胞非常相似。然而，进一步分析发现，肿瘤组织中的一类 T 细胞与炎症组织中有着惊人差异。作为免疫系统的重要组成部分，T 细胞发挥着多种功能，其中最主要的是激发炎症反应，来杀伤被感染的细胞或癌细胞。此外，免疫系统中还有调节性 T 细胞（Treg），它们能够让过度活跃的 T 细胞安静下来，抑制炎症，从而保护周围健康组织。如果体内缺少足够的 Treg，人们就很容易受到自身免疫系统的攻击，导致红斑狼疮或类风湿性关节炎等自身免疫疾病。研究团队表示，乍一看，这些肿瘤组织中的 Treg 细胞与身体其他部位的 Treg 细胞并没有什么区别，但他们对样本中数以万计的单个细胞的特征进行识别和分析后发现了不同之处。肿瘤组织中存在一类特殊的 Treg 细胞，它们与身体其他部位的 Treg 细胞都不相同。这些新发现的特殊 Treg 细胞表面有两种不同的蛋白质受体标记——IL-1R1 和 ICOS，在血液循环系统中的 Treg 细胞没有这两种受体蛋白，而在肿瘤组织中，75%的 Treg 细胞表达这两种受体蛋白。这些特殊的 Treg 细胞抑制炎症的能力更强，扩增能力也更强，还能保护肿瘤细胞免受其他 T 细胞的攻击。通讯作者 Martin Prlic 表示，之前的研究人员之所以一直忽略 Treg 细胞上的这两个蛋白受体，其中一个重要原因是它们只存在于人类的 Treg 细胞中，而不存在于小鼠中。大多数免疫学研究依赖于小鼠模型，而这项最新研究则直接使用了人类癌症和非癌组织样本。他还强调，这并没有减弱小鼠模型研究的重要性，而是进一步指出了需要进行人类肿瘤组织的研究，才不会错过一些重要的发现。研究团队认为，肿瘤内的这些高表达 IL-1R1 和 ICOS 受体蛋白的 Treg 细胞被癌细胞诱骗，它们环绕在癌细胞周围，就像“盾牌”一样帮助癌细胞抵御免疫系统攻击。这些特殊的 Treg 细胞聚集在实体瘤及其周围组织中，也就是所谓的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment）中，而这些 Treg 细胞表达了两种特殊的受体蛋白，因此很容易被发现，理论上也很容易进行药物靶向。如果开发出药物只抑制这类特殊的 Treg 细胞，而不损伤普通的 Treg 细胞，就能让发挥抗癌作用的 T 细胞继续攻击癌细胞，普通 Treg 细胞继续发挥防止炎症损伤健康组织的作用。从而让免疫系统更好地攻击实体瘤。研究团队表示，他们接下来希望开发出一种双特异性抗体，同时靶向 IL-1R1 和 ICOS，从而抑制实体瘤微环境中的这些被“诱骗”的 Treg 细胞，同时又不影响普通 Treg 细胞，这为针对实体瘤的免疫治疗开辟了新的方向。虽然这项研究的最初是在头颈部肿瘤中的发现，但研究团队认为，这项发现对更多类型的癌症可能同样很重要。他们检测了21种不同的癌症类型，发现19种实体瘤癌症类型中均有表达 IL-1R1 的 Treg 细胞，而两种血液瘤癌症中则没有。https://www.nature.com/articles/s41586-022-04718-w
