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Nature|年轻脑脊液助力大脑返老还童

2022年5月11日,美国斯坦福大学Tony Wyss-Coray研究组与Tal Iram合作在Nature上发表了文章Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17发现年轻脑脊液能够改善衰老大脑中的记忆功能,促进少突胶质细胞的增殖和分化,并发现了脑脊液中促进“返老还童”的关键因子。


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关于缓解大脑衰老已有一些研究,科学家通过年轻-衰老小鼠的异种共生以及年轻血浆转移的方式发现可以促进衰老大脑恢复活力以及记忆功能【1,2】。然而由于血脑屏障的存在,那些能够促进大脑焕发新生的因素可能很难进入大脑,从而阻碍了这些科学研究的应用。


脑脊液与大脑细胞紧密连接, 携带指导神经元祖细胞增殖和分化的相关信号。脑脊液中蛋白组成成分随着人类年龄的增长而变化,主要表现为炎症蛋白增加以及脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF等的减少【3】。因此,年轻脑脊液的注入可能会扭转大脑衰老的颓势。但是由于脑脊液收集以及直接进行脑部灌注的技术限制,在体内进行脑脊液转移来实现这一功能测试仍是很大的挑战。


作者们首先试图向衰老小鼠的中注入年轻脑脊液,检测是否能够改善海马区依赖的学习记忆认为以及修复与衰老相关的损伤。作者们发现在注入人工脑脊液和幼鼠脑脊液一周后,相应的学习记忆能力得到了恢复(图1)。通过批量细胞RNA测序,作者们对年轻脑脊液对海马转录组的影响进行了探究,发现与人工脑脊液的注入相比,年轻脑脊液中差异表达的基因有271个,其中115个基因下调,156个基因上调。另外,少突胶质细胞相关基因高度上调,说明该细胞是脑脊液发挥作用的主要细胞底物。年轻脑脊液促进转录因子上调,驱动少突胶质细胞分化和髓鞘蛋白成分的表达。


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图1 年轻脑脊液返老还童工作流程


作者们发现年轻脑脊液能够促进少突胶质细胞祖细胞的增殖和分化,并调节成熟少突胶质细胞的可塑性。那么年轻脑脊液是如何促进衰老大脑“青春复现”的呢?作者们将目光集中在了的血清反应因子SRF上,SRF通过结合血清反应元件启动子序列,调节早期基因、肌动蛋白细胞骨架等来诱导细胞运动、增殖和分化【4】。作者们发现随着衰老的进行,大脑中SRF信号通路表达逐渐降低,而年轻脑脊液的注入则会促进衰老大脑中的SRF信号通路的激活。


但脑脊液中富含数以百计能够激活SRF信号通路的蛋白,究竟是哪一种或者哪几种成分在发挥作用呢?通过交叉查阅脑脊液相关蛋白质组的组成,作者们发现脑脊液中有35个潜在的SRF诱导因子。通过在HEK293细胞中构建SRE–GFP 报告因子,作者们发现Fgf8以及Fgf17能够以剂量依赖的方式促进报告因子表达。进一步通过体内的实验,作者们发现Fgf17而非Fgf8能够促进少突胶质细胞祖细胞在衰老大脑中的增殖和分化,这一特性与注入年轻脑脊液的返老还童表型相似。


总的来说,作者们的工作发现年轻脑脊液的注入能够帮助衰老大脑恢复学习记忆功能以及促进少突胶质细胞祖细胞的增殖和分化,并且发现脑脊液是通过血清反应因子SRF信号通路来发挥作用的这一具体分子机制。另外,作者们还发掘出了脑脊液中真正发挥作用的成纤维细胞神掌因子Fgf17,为衰老大脑的焕发新生提供了关键的研究靶点。


原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04722-0


1. Castellano, J. M. et al. Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice. Nature 544, 488–492 (2017).

2. Villeda, S. A. et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nat. Med. 20, 659–663 (2014).

3. Li, G. et al. Cerebrospinal fluid concentration of brain-derived neurotrophic factor and cognitive function in non-demented subjects. PLoS ONE 4, e5424 (2009).

4. Miralles, F., Posern, G., Zaromytidou, A. I. & Treisman, R. Actin dynamics control SRF activity by regulation of its coactivator MAL. Cell 113, 329–342 (2003).

5. Sasayama, D. et al. Genome-wide quantitative trait loci mapping of the human cerebrospinal fluid proteome. Hum. Mol. Genet. 26, 44–51 (2017).


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