科研星球

J Clin Invest丨周兆才团队发现Hippo激酶抑制DNA损伤修复并研发新型合成致死抗肿瘤策略

复旦大学生命科学学院周兆才研究组长期关注STRIPAK复合物及相关信号通路:先后揭示复合物MST4激酶组分在巨噬细胞相关炎症反应、肠干细胞稳态维持、及非经典Hippo信号调控胃癌发生等方面的功能机制Nat Immunol 2015, J Exp Med 2020, Adv Sci 2021);测定该复合物 “双分子臂”拓扑结构,发现并提出其响应细胞密度等微环境信号而动态组装的现象和模型Cell Discov 2019);阐释该复合物介导Hippo信号在肿瘤细胞中丢失的机制,并研发能够恢复及增强Hippo激酶活性的稳定环肽SHAP,用于逆转胃癌进展Cancer Cell 2020)


2022年5月2日,周兆才团队在Journal of Clinical Investigation在线发表了 Combinatorial targeting of Hippo-STRIPAK and PARP elicits synthetic lethality in gastrointestinal cancers 的研究论文。首次发现并解析了STRIPAK复合物感知并动态调控DNA双链断裂(DSB)损伤修复的功能作用与分子机制,揭示了Hippo激酶活性、DNA损伤修复能力与消化系统肿瘤耐药性之间的病理联系,并研发了双靶向STRIPAK组装和PARP的合成致死抗肿瘤策略。


0.png


在该项工作中,研究人员首先利用DSB损伤报告系统筛选STRIPAK各组分敲降对DSB修复的调控效应,发现Hippo(MST1/2)激酶的敲降能够特异性增强DSB修复能力,而分子臂支架组分如STRIP1/2和SLMAP/SIKE1的缺失却显著抑制这一能力,表明STRIPAK可通过抑制MST1/2激酶活性调控DNA损伤应答反应。有趣的是,研究人员发现STRIPAK复合物的组装可以动态响应放化疗引起的DNA损伤信号,且Hippo激酶及STRIPAK其他组分调控DNA损伤修复的作用依赖于STRIPAK复合物组装。进一步机制研究发现,STRIPAK通过核酸识别通路cGAS-STING感知和响应DNA损伤而产生动态组装:DNA损伤激活cGAS-STING信号转导,其下游激酶TBK1与SLMAP/SIKE1分子臂形成三元复合物,通过提高两者的蛋白稳定性从而形成“紧密型组装”的STRIPAK复合物,更高效招募和抑制Hippo激酶的活性,并解除其对DNA损伤修复的抑制作用。另一方面,当DNA损伤修复接近完成或细胞已返回本底稳态,则STRIPAK复合物变为“松散型组装”,于是Hippo激酶被释放并进入细胞核,进而磷酸化ZMYND8并阻碍其被招募到DNA损伤位点,从而抑制DNA损伤修复(图1)


0 (1).png

图1:STRIPAK-Hippo复合物调控DSB损伤应答机制及靶向干预策略


考虑到肿瘤细胞中存在Hippo信号的广泛丧失,研究人员猜测肿瘤细胞除了由此获得更高的YAP活性进而加速增殖以外,其DNA损伤修复的能力也可能因此获得增强,继而有利于获得放化疗及PARPi耐药性。为了验证这一假设,研究人员分别利用Hippo激酶敲除的细胞系和小鼠模型,通过辐照和化疗药物诱导DNA损伤,发现这些细胞系及小鼠的确可以快速完成DNA损伤修复,对放化疗产生显著耐药性;利用Hippo激酶抑制剂处理细胞也可产生类似现象。相反,使用前述研发的稳定环肽SHAP增强Hippo激酶活性,则可观察到肿瘤细胞变得对放化疗更加敏感。进一步在多种胃癌细胞系中分析发现,细胞中Hippo激酶活性越高,则其对PARPi越敏感。在此基础上,研究人员靶向STRIPAK复合物组装设计了多个小肽抑制剂,发现它们均能够增强Hippo激酶活性从而抑制DNA损伤修复,并显著提升肿瘤细胞对PARPi的敏感性,即两者联用呈现出良好的合成致死效应(图1)。综上,该工作揭示了cGAS/STING-STRIPAK-MST1/2-ZMYND8这样一条感知并调控DNA损伤修复的细胞核质之间的信号轴,并提出了一种靶向STRIPAK组装增强Hippo激酶活性以获得合成致死效用的抗肿瘤策略。


据悉,同济大学附属第十人民医院副研究员安利伟和中科院分子细胞科学卓越创新中心博士生曹智发为论文共同第一作者;复旦大学及附属中山医院周兆才教授、焦石研究员、徐辉雄主任,以及广东省人民医院马海清主任为共同通讯作者。周教授课题组专注于肿瘤发生及免疫应答,迄今已在Cancer Cell、Nature Immunology等主流学术期刊发表研究论文70余篇,被Cell、Nature Reviews Cancer、F1000等点评推荐,并申请专利10余项,欢迎有志青年才俊积极加入




原文链接:

https://doi.org/10.1172/JCI155468



QQ客服
电子邮箱
淘宝官店
没有账号?