JEM | 李巍/姚煦团队揭示皮脂腺脂质-菌群代谢产物-IL-33轴在特应性皮炎发病中的关键作用
2022-08-17
分类：
研究进展
阅读(982)
收藏
2022年8月16日，复旦大学附属华山医院皮肤科李巍教授团队与中国医学科学院皮肤病医院姚煦教授团队合作在Journal of Experimental Medicine杂志在线发表题为A dysregulated sebum–microbial metabolite–IL-33 axis initiates skin inflammation in atopic dermatitis的研究论文，揭示了皮脂腺脂质的菌群代谢产物丙酸对角质形成细胞产生IL-33有抑制作用，首次提出失调的“皮脂-菌群代谢产物丙酸-IL-33”轴可能是特应性皮炎的始动因素。皮肤的毛囊皮脂腺单位是影响皮肤菌群组成和分布的关键因素，亲脂性菌如丙酸杆菌属和棒状杆菌属的丰度与皮脂腺脂质的水平显著相关。与健康人相比，AD患者的皮脂腺萎缩、皮脂分泌水平降低，促进了患者的皮肤水合程度降低和屏障功能受损。李巍/姚煦课题组前期研究发现AD患者皮肤菌群中痤疮丙酸杆菌丰度显著降低、脂质相关代谢如脂肪酸的合成异常，提示异常的“皮脂腺-皮肤菌群”轴可能在AD发病中发挥了至关重要的作用。皮肤表面的皮脂为皮肤菌群脂质代谢提供了底物，产生代谢产物短链脂肪酸 (short chain fatty acids, SCFA)，但以往没有研究分析皮肤表面SCFAs的含量。在该项研究中，研究人员利用液相色谱-串联质谱技术（LC-MS/MS）发现皮肤表面的丙酸含量显著高于其他 SCFAs，并且丙酸在AD患者皮肤表面的含量显著低于健康人，与AD患者的皮脂减少相一致。研究者进一步发现外用丙酸减轻了AD小鼠模型的皮肤炎症，AD炎症重要始动因子IL-33的表达量在丙酸作用后的皮损中显著降低，IL-33敲除小鼠和ST2敲除小鼠中外用丙酸没有观察到AD样炎症的减轻。这些结果表明丙酸可能通过抑制IL-33的表达来减轻AD炎症。接下来研究者在体外培养人原代角质形成细胞（keratinocyte, KC）的实验中发现丙酸以剂量依赖的方式抑制静息状态下或Th2炎症环境下培养的KC产生IL-33。沉默特异基因表达后发现丙酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶HDAC2和HDAC3来抑制KC中IL-33的表达。结合IL-33启动子的转录因子预测以及丙酸作用于KC的RNA-seq差异基因表达结果，研究者发现芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）可能是丙酸作用于IL-33的关键转录因子：丙酸通过抑制HDAC2/3促进AhR的表达，同时也作为AhR的配体结合并激动AhR的核内移，AhR入核后结合IL-33启动子对IL-33的表达起负向调控作用。
另外，研究者发现皮脂腺脂质产生障碍的 Cidea 基因敲除小鼠皮肤表面SCFAs含量降低，且可以自发产生AD样皮炎，通过外用丙酸治疗可改善皮炎。进而，在一项小规模的临床试验中，研究者发现局部外用丙酸可减轻AD患者的皮肤炎症和瘙痒评分。综上所述，该研究首次揭示了“皮脂腺脂质-菌群代谢产物-IL-33”轴的失调可能是AD皮肤炎症的始动因素，为探索防治AD的新策略提供了重要思路。华山医院皮肤科裘卓琼博士是该论文的第一作者，复旦大学附属华山医院李巍教授和中国医学科学院皮肤病医院姚煦教授为论文的共同通讯作者。
