2022年9月12日，瑞士洛桑联邦理工学院的Kristina Schoonjans课题组与Johan Auwerx课题组合作（李昊博士与Alessia Perino博士为文章第一作者）在Cell Metabolism上发表了题为Integrative systems analysis identifies genetic and dietary modulators of bile acid homeostasis的论文。这项研究利用BXD重组自交系小鼠和系统生物学分析手段系统性地解析了影响胆汁酸稳态的遗传和饮食因素，鉴定并验证了一系列调控胆汁酸的关键基因。
在该研究中，作者对来自BXD重组自交系的小鼠群体进行正常饮食或者高脂饮食饲喂，采集其体重、血糖等一系列代谢相关表型，并取肝脏、粪便和血液进行胆汁酸和多组学检测，最终利用系统生物学分析方法来对影响胆汁酸的遗传和环境因素进行研究。作者发现不同遗传背景的小鼠具有不同的代谢表型和胆汁酸图谱，且其胆汁酸含量和比例对包括食物和进食情况等环境因素的响应存在很大差异，体现出胆汁酸受遗传和环境等因素的共同影响。另外，胆汁酸水平与体重、脂肪重量等一系列代谢表型有很强的相关性，证明了胆汁酸在调节机体代谢中的重要作用。通过利用数量性状位点（QTL）定位分析，作者发现了一系列影响胆汁酸水平的QTL，其中尤其在第8号染色体上发现了影响血液中牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）的位点。TUDCA是传统中药熊胆中最主要的活性成分，在亚洲黑熊熊胆中占总胆汁酸的70%以上，具有很强的生理和药理功能。很长时间以来，TUDCA被认为是由肠道微生物菌群代谢而来的次级胆汁酸。但近年来多个研究发现在肠道微生物菌群缺失的无菌动物体内也存在TUDCA，暗示TUDCA可以在肝脏中合成，但调控TUDCA合成的关键基因仍不清楚。TUDCA在第8号染色体上的位点含有191个基因，如何从这些基因中筛选鉴定出候选基因（causal gene）往往是此类研究的难点。作者通过采用前期建立的基因功能预测方法GeneBridge等一系列系统生物学分析手段，以及对肝脏空间转录组的分析和独立小鼠队列数据的验证，筛选出羧酸酯酶Ces1c为调控TUDCA的潜在基因。最后作者通过利用该基因的敲除小鼠模型，发现Ces1c敲除小鼠的血液中TUDCA水平显著下降，确定了Ces1c是TUDCA的关键调控基因。总之，该成果首次系统性地研究了胆汁酸受遗传和营养状态等环境因素的影响，揭示了胆汁酸的潜在调控机制，鉴定出调控熊胆最主要活性成分TUDCA的关键基因Ces1c，填补了该领域一个长期以来的空白，为相关疾病的预防和治疗提供潜在靶点。
李昊博士目前回国加入西北工业大学生命学院，组建团队开展系统生物学与精准环境健康（Precision environmental health）的相关研究。主要以人类和小鼠群体模型为研究对象，利用系统生物学、生物信息学、遗传学、分子生物学等多学科交叉的研究手段，来研究调控复杂表型或疾病的关键基因和潜在机制。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.08.015
