本文介绍基于SPSS软件实现两指标联合诊断的ROC分析，操作较为简单。
1. 背景知识
诊断试验统是临床研究的重要类别，对于诊断指标是连续型变量的诊断效能评价需要采用ROC分析。使用ROC分析评价单个连续型诊断指标实现较为方便。比如，我们现在评估类风湿因子(RF)用于诊断系统性红斑狼疮(SLE)，把类风湿因子做为待评价诊断指标，把SLE的确诊结果作为参考标准或金标准(SLE的诊断往往是临床诊断，此处的金标准即是当前国际公认的SLE最权威诊断标准即可)，即可做ROC分析，找到最佳Cut-off值，并可以在此Cut-off值下计算敏感度特异度等统计指标。
在临床工作中，我们遇到的问题往往比这要复杂，大多数疾病的诊断并非依靠单一诊断指标，我们往往需要检测不同指标后才能做出诊断。比如，对于SLE的诊断，我们需要检测多个生化或免疫指标，并结合影像学检查与临床症状和体征做出最终诊断。在临床实践中，联合诊断的情况更为常见。所谓联合诊断，是一种串联形式的诊断试验设计，即多个诊断指标阳性，患者患病的可能性更高。
下面笔者提几个问题供大家思考：
1. 什么情况下才需要联合不同的诊断指标？
2. 如何确定联合多个诊断指标的诊断效能？
3. 如何评价不同诊断指标联合方式的优劣？
针对第一个问题，如果单一指标的诊断效能不高，比如ROC曲线下面积AUC低于0.8，或者即便高于0.8，但临床有更高诊断效能的需求，都可以进行联合诊断。
针对第二个问题，需要计算多个诊断指标联合的参数，一般是以参考标准的诊断结果为因变量，以带评价指标为自变量，构建Logistic回归，并计算每个对象对应的预测概率，以预测概率进行ROC分析，计算曲线下面积AUC。
针对第三个问题，比较不同联合诊断方式的ROC曲线下面积即可。
下面我们以一个模拟的案例，为大家讲解联合诊断的ROC分析统计软件实现及结果解读。
2. 案例分析
[案例 1] 本案例中有119个研究对象，均为结核疑似病例，经一系列检查后60个对象明确诊断为结核病，59个对象排除结核病。如下表1所示：testa为诊断结核的一种血清标志物，testb为另一种诊断结核病的血清标志物。拟分别评价单一指标对结核的诊断价值；两指标联合对结核病的诊断价值。数据如下：
表1. 119例疑似结核患者的检查结果。
status(1=有病；0=无病) | testa | testb |
0 | 7 | 276 |
0 | 16 | 526 |
1 | 25 | 794 |
0 | 2 | 142 |
0 | 1 | 175 |
1 | 13 | 513 |
1 | 51 | 938 |
0 | 9 | 134 |
1 | 27 | 247 |
0 | 5 | 146 |
…… | …… | …… |
1 | 47 | 1239 |
3. 基于SPSS实现ROC分析
表1中的数据整理成数据框结构，另存为.csv格式，并导入SPSS软件 (笔者所用版本为IBMSPSS v25)。数据结构如下图1与图2所示。
图1. 变量定义。
图2. 数据录入。
图3. 依次选择Analyze--Roc curve，如图设置，将“status”拉入State Variable框中，Value of State Variable框中填1，即发生终点事件。把待评价指标testa和testb拉入Test Variable框中。如图设置，点击OK。
计算结果如下表2. testa和testb的ROC曲线下面积AUC分别为0.855和0.619。下表2中分别报告了其标准误、P值、及95%可信区间。testa和testb的ROC曲线如图4所示。
表2. Area Under the Curve | |||||
Test Result Variable(s) | Area | Std. Errora | Asymptotic Sig.b | Asymptotic 95% Confidence Interval | |
Lower Bound | Upper Bound | ||||
testa | .855 | .039 | .000 | .778 | .932 |
testb | .619 | .053 | .025 | .515 | .722 |
The test result variable(s): testa, testb has at least one tie between the positive actual state group and the negative actual state group. Statistics may be biased. | |||||
a. Under the nonparametric assumption | |||||
b. Null hypothesis: true area = 0.5 | |||||
图4. tetsta和testb诊断结核病的ROC曲线。
下面我们构建联合诊断的Logistic回归模型，并计算两指标联合的预测概率，以预测概率画ROC曲线，并计算曲线下面积。SPSS操作如下图5-9所示：
图5. 在菜单栏中选择二分类Logistic回归。
图6. 如图依次将结局变量与待评价指标填入并点开Save复选框。
图7. 勾选Probabilities即可计算两指标联合的预测概率，依次点击Continue--Ok。
此时数据框中根据Logistic回归方程可根据每个对象testa和testb取值计算出结局发生的概率，此概率即综合反应了testa和testb的诊断效能，我们即可以此概率绘制ROC曲线并计算曲线下面积。
图8. 两指标联合的预测概率PRE_1。
图9. 依次选择Analyze--Roc curve，如图设置，将“status”拉入State Variable框中，Value of State Variable框中填1，即发生终点事件。把待评价指标testa、testb和PRE_1拉入Test Variable框中。如图设置，点击OK。
计算结果如下表3. testa、testb和两指标联合诊断的ROC曲线下面积AUC分别为0.855、0.619和0.898。下表3中分别报告了其标准误、P值、及95%可信区间。Testa、testb和两指标联合诊断的的ROC曲线如图11所示。
表3. Area Under the Curve | |||||
Test Result Variable(s) | Area | Std. Errora | Asymptotic Sig.b | Asymptotic 95% Confidence Interval | |
Lower Bound | Upper Bound | ||||
testa | .855 | .039 | .000 | .778 | .932 |
testb | .619 | .053 | .025 | .515 | .722 |
Predicted probability | .898 | .033 | .000 | .834 | .962 |
The test result variable(s): testa, testb has at least one tie between the positive actual state group and the negative actual state group. Statistics may be biased. | |||||
a. Under the nonparametric assumption | |||||
b. Null hypothesis: true area = 0.5 | |||||
图10. testa、testb和两指标联合诊断的ROC曲线。
4. 结果与讨论
本文详细介绍了基于SPSS软件实现两指标联合诊断的ROC分析。这种联合本质上是计算Logistic回归模型的C-Statistics。我们通过图11可以很直观的看到哪一中模式的ROC曲线下面积AUC最大，但如何对不同的ROC曲线进行比较并计算P值呢？。在SPSS软件中报告各诊断方法的AUC及标准误，读者可采用下述公式直接计算各两指标比较的Z值，即可返回对应的P值。公式如下：
5. 参考文献
[1]. 周支瑞, 胡志德. 聪明统计学. 长沙:中南大学出版社, 2016.
[2]. 周支瑞, 胡志德. 疯狂统计学. 长沙:中南大学出版社, 2018.
[3]. 胡志德, 周支瑞. 傻瓜统计学. 长沙:中南大学出版社, 2015.
