2021年伊始，美国心脏病学会（ACC）更新了射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者管理的专家共识决策途径，指南推荐的药物治疗（GDMT）包括β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACEI/ARB/ARNI）、利尿剂等，详见图1。本文主要介绍血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、伊伐布雷定和钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的临床使用要点。
图1 新诊断的症状性HFrEF患者，启动GDMT的流程
在血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂中，ARNI是优选的药物，目前可用的药物是沙库巴曲缬沙坦。
沙库巴曲缬沙坦的使用指征包括：
（1）HFrEF（EF≤40%）；
（2）NYHA II–IV级心衰；
（3）与其他GDMT联合使用，代替ACEI或ARB治疗心衰。尽管ARNI研究中纳入的NYHA IV级慢性HFrEF患者人数有限，但沙库巴曲缬沙坦仍然适用于这一高危人群。同时，沙库巴曲缬沙坦在更严重的HFrEF患者中的作用仍在探索中。对于中度肾功能损害患者（eGFR≥30 ml/min/1.73m²且<60 ml/min/1.73m²），起始ARNI治疗时无需调整剂量；严重肾功能损害（eGFR<30 ml/min/1.73m²）的患者，起始剂量应减少至24/26 mg bid。
禁忌证包括：
▪ 在使用ACEI的36小时内；
▪ 有血管性水肿病史（有或无ACEI/ARB）；
▪ 妊娠；
▪ 哺乳期（无数据）；
▪ 严重肝功能不全（Child-Pugh C）；
▪ 糖尿病患者同时使用阿利吉仑；
存在以下情况，慎用沙库巴曲缬沙坦：
▪ 肾功能不全：
− 轻、中度（eGFR 30-59 mL/ min/1.73 m²）：无需调整起始剂量；
− 严重∗（eGFR <30 mL/min/ 1.73 m²）：起始剂量减少至24/26 mg bid；如果能够耐受，每2-4周剂量增加1倍，达到97/103 mg bid的目标维持剂量；
▪ 肝功能不全：
− 轻度（Child-Pugh A）：无需调整起始剂量；
− 中度（Child-Pugh B）: 起始剂量减少至 24/26 mg bid；如果能够耐受，每2-4周剂量增加1倍，达到97/103 mg bid的目标维持剂量；
▪ 肾动脉狭窄；
▪ 收缩压<100 mmHg；
与ACEI/ARB相比，沙库巴曲缬沙坦对血压的影响更明显。因此对于处于临界血压（例如，收缩压≤100 mmHg）的患者，建议谨慎使用和随访。使用ARNI治疗可能会升高BNP水平，但不影响NT-proBNP水平。考虑到血管性水肿风险，ARNI不能与ACEI联合使用。从ACEI转换为ARNI时，应严格遵守36小时的洗脱期，以避免血管性水肿，从ARB转换为ARNI时不需要延迟。在其他情况稳定的非充血患者中，经验性的适度减少袢利尿剂的使用可以减弱沙库巴曲缬沙坦的作用。一个常见的问题是在开始ARNI治疗之前是否必须强制使用醛固酮拮抗剂。目前尚没有数据表明，启动ARNI之前必须使用醛固酮拮抗剂。因此，如果患者没有使用醛固酮拮抗剂，不应延迟开始ARNI治疗。临床试验的最新数据和临床经验表明，未经ACEI/ARB治疗而直接启动ARNI是一种安全有效的策略。对于符合ARNI适应证但未经ACEI/ARB治疗的患者直接使用ARNI。同时，需对患者进行密切随访和持续评估，包括血压、电解质和肾功能，关注血管性水肿或低血压。ARNI是HFrEF患者首选的肾素-血管紧张素拮抗剂。但如果不能使用ARNI，应使用ACEI/ARB以改善HFrEF患者的预后。
对β受体阻滞剂试验的荟萃分析表明，降低心率与改善转归直接相关；并且，β受体阻滞剂剂量越大结局越好。在开始使用伊伐布雷定之前，应先优化基于证据的β受体阻滞剂剂量，只要不存在明显的心动过缓就可以增加至目标剂量。使用小剂量β受体阻滞剂心率低于70次/分的患者，只要无症状，就应继续滴定至最大耐受剂量或者目标剂量。
伊伐布雷定的使用指征包括：
（1）HFrEF（EF ≤35%）；
（2）使用最大耐受剂量的β受体阻滞剂；
（3）窦性心律，静息心率≥70次/分；
伊伐布雷定是慢性HFrEF窦性心律患者降低心率的辅助药物。该药可以降低正常窦性心律患者的心率，而不会降低血压。2016ACC/AHA/HFSA心衰指南推荐伊伐布雷定用于已接受GDMT（包括最大耐受剂量的β受体阻滞剂）、窦性心律、静息心率＞70次/分的HFrEF（LVEF≤35％）患者（IIa，B-R）。
禁忌证包括：
▪ 过敏；
▪ 严重肝功能不全（Child-Pugh C）；
▪ 急性失代偿性心衰；
▪ 血压<90/50 mmHg；
▪ 病窦综合征，无起搏器；
▪ 窦房结阻滞；
▪ 二度或三度心脏阻滞，无起搏器；
▪ 静息心率<60次/分；
▪ 持续性房颤或房扑；
存在以下情况，应慎用：
▪ 窦房结疾病；
▪ 心脏传导缺陷；
阵发性房颤病史并非伊伐布雷定的禁忌证。用药时应观察患者心率以及视力变化。
HFrEF患者从SGLT2抑制剂治疗中获益的确切机制仍不清楚，但使用这类药物会引起渗透性利尿和排钠，降低动脉压和僵硬度，并引起心肌代谢的转变。荟萃分析表明，达格列净和恩格列净对于心衰住院的影响是一致的，患者全因和心血管死亡风险降低，肾脏结局改善。
SGLT2抑制剂的使用指征包括：
（1）HFrEF（EF ≤40%）伴或不伴糖尿病；
（2）NYHA II–IV级心衰；
禁忌证包括：
▪ 由于糖尿病酮症酸中毒的风险增加，因此未获批准用于1型糖尿病患者；
▪ 已知对药物过敏；
▪ 哺乳期（无数据）；
以下情况慎用SGLT2抑制剂：
▪ 心衰治疗，使用达格列净，eGFR<30 mL/min/1.73 m²；
▪ 心衰治疗，使用恩格列净，eGFR<20 mL/min/1.73 m²；
▪ 妊娠；
▪ 霉菌性生殖器感染风险增加；
▪ 可能会导致容量消耗（如果适用，考虑改变利尿剂剂量）；
▪ 糖尿病患者的酮症酸中毒：
▪ 建议在计划的手术前暂时停药，以避免潜在的酮症酸中毒风险；
▪ 对于存在代谢性酸中毒体征和症状的患者，无论血糖水平如何均应评估酮症酸中毒；
▪ 急性肾损伤和肾功能损害：考虑在口服摄入减少或体液减少的情况下暂时停药；
▪ 尿源性脓毒症和肾盂肾炎：评估患者是否有尿路感染的症状和体征，如有必要及时治疗；
▪ 会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）：罕见，严重，危及生命的病例在男性和女性患者中都有发现；生殖器或会阴部位出现疼痛或压痛、红斑或肿胀，以及发烧或不适的患者需要接受评估。DAPA-HF试验并未招募eGFR <30 mL/min/1.73 m²的患者，但达格列净已获批准用于肾功能较差的HFrEF患者。EMPEROR-Reduced试验中eGFR的下限为20 mL/min/1.73m²。eGFRs低于上述阈值的患者使用SGLT2抑制剂降糖作用可能会减弱。eGFR低于关键研究纳入标准的患者在使用SGLT2抑制剂时应谨慎，尤其是在第一年，SGLT2抑制剂与肾功能的轻度恶化有关。
为了在慢性HFrEF患者中获得GDMT的最大益处，必须开始治疗并滴定至最大耐受剂量。GDMT的剂量高于随机临床试验的剂量，即使可以耐受，也不能提供额外的获益，因此通常不建议这样做。†ACC/AHA/HFSA指南不建议使用单硝酸异山梨酯；‡ACC/AHA/HFSA指南中，单硝酸异山梨酯/肼屈嗪固定剂量组合或者单药联合均可作为适当的指南推荐的药物治疗（GDMT）。文献索引：Maddox TM, Januzzi JL Jr., Allen LA, et al. 2021 update to the 2017 ACC expert consensus decision pathway for optimization of heart failure treatment: answers to 10 pivotal issues about heart failure with reduced ejection fraction: a report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2021; Epub ahead of print.
