美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。NCCN作为美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平，造福肿瘤患者。NCCN官网发布了2021年第一版非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南（以下简称“指南”），在新版指南上，更新了许多肺癌新治疗理念，对此，笔者将重点内容进行解读分析，速来围观肺癌最新用药策略。

一、NSCLC需要检测的靶点

指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2，另外还有肿瘤突变负荷（TMB）。

二、奥希替尼首次成为IB-IIIA期 NSCLC EGFR突变患者的术后辅助治疗推荐

指南首次将第三代EGFR靶向药奥希替尼作为IB-IIIA期EGFR突变术后患者辅助治疗推荐，并且，接受过辅助化疗或不耐受化疗的患者，都可以使用奥希替尼。

NCCN指南的推荐基于ADAURA研究，这是一项III期双盲全球性临床研究，纳入了682例经完全手术切除的IB/II/IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，无论既往有无接受过术后辅助化疗均可入组。患者入组后随机接受奥希替尼（80mg/天）或安慰剂治疗，直到疾病复发或满3年（或其他停药标准）。

结果显示，在II-IIIA期患者中，与安慰剂相比，奥希替尼组显著延长了中位无疾病生存期DFS（未达到 vs 20.4个月，P＜0.0001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17），达到了阳性终点。在总人群中（IB-IIIA），奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组（未达到 vs 28.1个月，P＜0.0001）。降低了79%的疾病复发或死亡风险（HR=0.21）。中位总生存期（OS）尚未达到，奥希替尼的OS获益显著（两组均未达到），降低了60%的死亡风险。

目前，奥希替尼用于术后辅助靶向治疗的适应证已经获得NMPA和FDA的双优先审评，有望很快获批。

由于推荐对IB~IIIA期患者进行辅助靶向治疗，新版指南也推荐对IB~IIIA期患者的手术组织或活检组织进行EGFR突变检测。

三、EGFR突变耐药脑转移，没有T790M突变，也可考虑奥希替尼

指南推荐在第一代EGFR-TKI治疗后进展并出现症状的患者中，如伴有进展性中枢神经系统（CNS）侵犯或软脑膜侵犯，无论T790M突变状态，均使用奥希替尼160mg剂量作为二线治疗。

这一推荐基于Bloom 研究，据最新公布的结果，软脑膜转移的EGFR突变阳性患者接受奥希替尼160mg的中位PFS为8.6个月，ORR和DOR分别为62%和15.2个月。

四、靶向联合方案进入晚期EGFR肺癌患者一线用药队伍，并升级为2A级推荐

指南推荐在系统性治疗前或治疗中发现EGFR突变阳性的非鳞状细胞癌患者的可选治疗方案中，将厄洛替尼（Erlotinib）+贝伐单抗（Bevacizumab）由2B 级升级为 2A 级推荐。 

这项推荐基于Ⅲ期 NEJ026 研究，结果显示，贝伐单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼单药治疗可显著改善中位 PFS（16.9 个月 vs. 13.3 个月，P=0.016），但中位 OS 并未显著改善（50.7 个月 vs. 46.2 个月， HR=1.00）。

五、ALK重排一线百花齐放，阿来替尼、布加替尼稳居优选推荐

在ALK重排方面，一线治疗阿来替尼仍居于优选推荐首位，而另一第2代ALK-TKI布加替尼从既往的“其他推荐”跃至“优选推荐”。

ALTA-1L研究显示，与克唑替尼相比，布加替尼治疗既往未接受过ALK-TKI患者的中位PFS显著延长，为24.0 vs 11.0个月（P＜0.0001）。

六、恩曲替尼获得ROS1重排脑转移的用药推荐

恩曲替尼（Entrectinib）是一种 NTRK1/2/3、c-ros原癌基因 1（ROS1）和 ALK 的小分子抑制剂。指南中对于 ROS1 基因重排阳性的患者使用恩曲替尼或克唑替尼等一线治疗后进展的患者，在后续治疗中新增了恩曲替尼作为二线治疗方案（2A 类推荐）；此外还增加了两条提示，即（1）恩曲替尼在脑转移患者中疗效可能更好；（2）推荐恩曲替尼主要用于克唑替尼治疗后 CNS 进展的患者。

上述推荐基于 ALKA -372 -001、 STARTRK -1和 STARTRK-2 三项评估恩曲替尼在 ROS1 融合阳性伴有中枢神经系统转移的 NSCLC 患者有效性研究的结果，基线 CNS 转移的 ROS1 阳性患者的部分缓解率（partial response，PR）为 73.9%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为 73.9%，中位 DOR 和 PFS 分别为 12.6 个月和 13.6 个月；颅内肿瘤患者的 ORR 为 55%，DOR 为 12.9 个月，PFS 为 7.7 个月。

七、双靶联合成为BRAF突变一线优选推荐

达拉非尼（Dabrafenib）是一种 BRAF 抑制剂，对 BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D 突变有抑制作用。指南中移除了 BRAF V600E突变阳性患者治疗选择中达拉非尼单药的方案，转而改为达拉非尼+曲美替尼（Trametinib）的方案；

此外，维莫非尼（vemurafenib）从“其他推荐”改成“在某些情况下可用”。

上述推荐来自于一项全身治疗后进展、BRAF V600E 阳性 NSCLC 患者中进行的多中心Ⅱ期临床试验结果，达拉非尼单药的缓解率（response rate, RR）为 33%，中位 DOR 为 9.6 个月，中位 PFS 和中位 OS 分别为 5.5 个月和 12.7 个月。

八、MET高水平扩增被列为新兴可用靶点，推荐药物克唑替尼（crizotinib）和卡马替尼（capmatinib）

上皮-间质转化因子（mesenchymal-epithelial transition，MET）14 号外显子突变（MET exon14 skipping）患者可由于该突变引起 MET 通路的异常激活，促进肿瘤发生发展以及耐药产生。指南推荐对该突变阳性的患者使用 MET-TKI 药物卡马替尼或克唑替尼。

GEOMETRY mono-1研究中，对于MET扩增倍数≥10的患者，卡马替尼治疗经治和初治患者的ORR分别为29%和40%。

九、HER2突变:指南又新增了二代ADC型药物DS-8201

对于HER2突变，在既往的抗体偶联药物（ADC）T-DM1基础上，指南新增了新型ADC药物DS-8201。

DESTINY-Lung01研究显示，DS-8201后线治疗HER2突变阳性NSCLC患者的ORR可以达到61.9%之高，中位PFS为14个月，潜力可期。

十、PD-L1高表达人群，无化疗选择更多

对于驱动基因阴性PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC患者，指南提高了一线治疗两大“无化疗”方案的推荐等级，分别为阿替利珠单抗单药、PD-1单抗纳武利尤单抗+CTLA-4单抗伊匹木单抗（“O+Y”），推荐等级均从2A级变成1级。其中，阿替利珠单抗一线治疗为优选推荐与帕博利珠单抗并列。

阿替利珠单抗的推荐是基于IMpower110 III期研究结果。该试验数据显示，与化疗相比，阿替利珠单抗显著改善PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）晚期NSCLC初治患者的中位总生存期（OS），为20.2 vs 13.1个月（HR 0.59 ，P=0.0106）；两组的12个月OS率分别为64.9% vs 50.6%。在PD-L1高表达人群中，两组的中位PFS为8.1 vs 5.0个月（HR 0.63，P=0.007）。

以上就是2021年 V1版《NCCN非小细胞肺癌临床诊治指南》更新的用药方案要点解读，除此之外，本次指南更新增加或修改的内容较多，除了靶向和免疫治疗用药方案更新外，还规范了治疗前评估、病理评估、分子评估等，路线更加清晰，细节更加完善，肺癌变成慢性病指日可待。

参考：

NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌（2021.V1）.